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Biological Chemistry

Golpeando A La Malaria Donde Más Le Duele: En El Proteasoma

Química médica: Un inhibidor de la maquinaria celular encargada de la degradación de proteínas mata al parásito sin ninguna toxicidad aparente en ratones.

by Stu Borman
February 11, 2016 | APPEARED IN VOLUME 94, ISSUE 7

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Credit: Courtesy of Matt Bogyo
La estructura muestra cómo el residuo de triptófano (derecha) de un inhibidor encaja en un pliegue del proteasoma del parásito (superficie morada). Los proteasomas de ratones y humanos difieren en esta zona de los parásitos, por lo que el residuo no puede alojarse con facilidad.

Hay una necesidad urgente de encontrar nuevos medicamentos antipalúdicos debido a la resistencia que el parásito de la malaria ha generado frente a las terapias más empleadas (combinaciones de artemisinina y otros compuestos) y a que la mayoría de los tratamientos no previenen la transmisión, algo que ayuda a que dicha resistencia del parásito se propague.

Un grupo de investigadores ha descubierto recientemente una pequeña molécula que puede matar el parásito en ratones con pocos efectos secundarios (Nature 2016, DOI: 10.1038/nature16936). La molécula inhibe el proteasoma de los parásitos, un complejo presente en las células encargado de la degradación de proteínas. Además, esta molécula afecta en una escala mucho menor al huésped. Estos inhibidores selectivos de proteasomas podrían complementar los medicamentos antimaláricos actuales y ampliar el espectro de acción a otras enfermedades infecciosas.

El parásito de la malaria tiene un ciclo vital complejo, donde sufre nueve transformaciones en mosquitos y personas. La investigación sobre el empleo de inhibidores de proteasoma como agentes antipalúdicos ha sido muy activa, ya que al inhibir el proteasoma se puede acabar con el parásito en todas sus etapas, reduciendo la posibilidad de que alguno sobreviva al tratamiento. Además, recientes descubrimientos sugieren que los inhibidores de proteasoma acaban con cepas resistentes a la artemisinina. El principal problema radica en que los inhibidores desarrollados hasta la fecha atacan por igual proteasomas humanos y proteasomas de malaria, haciéndolos tóxicos para las personas.

En este nuevo estudio, Matthew Bogyo, de la Escuela de Medicina de la Universidad Stanford (California, EE. UU.), y sus colaboradores estudiaron una biblioteca de péptidos para determinar secuencias favorables en la degradación de proteasomas de los parásitos pero que no afectasen los humanos. Con esa información diseñaron inhibidores selectivos.

Entonces, el equipo de investigadores de Stanford y Paula C. A. da Fonseca, del Laboratorio de Biología Molecular del Medical Research Council (Cambridge, Reino Unido), emplearon microscopía crioelectrónica para conseguir una estructura del proteasoma del parásito unido al inhibidor que había sido diseñado. Esa estructura del proteasoma de malaria en el sitio de unión del inhibidor sirvió de guía para posteriores optimizaciones de las estructuras del inhibidor.

El inhibidor diseñado por los investigadores que resultó más efectivo en cuanto a la selectividad frente a los parásitos fue una molécula parecida a un péptido denominada WLL-vs. Ésta acabó con parásitos de malaria de cepas sensibles a artemisinina pero que habían adquirido resistencia a este medicamento. Se observó que una dosis de WLL-vs redujo sustancialmente los niveles de parásitos en ratones sin ningún efecto tóxico aparente.

El especialista en el tratamiento de la malaria Benjamin Mordmüller de la Universidad de Tubinga (Tubinga, Alemania) define este desarrollo como "prometedor" debido a los mencionados estudios que demuestran el potencial de los inhibidores de proteasoma en la erradicación de la malaria en todas las etapas de su ciclo vital. En la actualidad no hay ningún medicamento que sea activo en todas ellas, y los que pueden atacar más de una etapa no son igual de efectivos contra ellas.

La experta en proteasomas parásitos Karine G. Le Roch comenta que, en caso de pasar los exámenes de eficacia y toxicidad, un inhibidor de proteasomas selectivo como WLL-vs podría combinarse con artemisinina para disminuir la propagación de la resistencia frente a medicamentos antimaláricos.

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Puran S. Sijwali del Centro de Biología Celular y Molecular (Hyderabad, India), un especialista en medicamentos antiparasitarios, añade que la estrategia general de diseño también podría llevar a que medicamentos de acción específica frente a proteasomas pudiese expandir su radio de acción específica a otras enfermedades infecciosas, como las producidas por tripanosomas y amebas, la leishmaniasis y la toxoplasmosis.


Traducción al español producida por Greco González Miera de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

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