Encontrado un nuevo objetivo para antidepresivos de acción rápida | November 27, 2017 Issue - Vol. 95 Issue 47 | Chemical & Engineering News
Volume 95 Issue 47 | p. 6
Issue Date: November 27, 2017 | Web Date: November 20, 2017

Encontrado un nuevo objetivo para antidepresivos de acción rápida

La molécula de Navitor aumenta la actividad de mTORC1 reduciendo los síntomas de la depresión en ratas
Department: Science & Technology
Keywords: Drug discovery, rapid antidepressant, mTORC1 activation
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El objetivo del mecanismo de la rapamicina (mTOR) es un centro importante en muchos mecanismos de señalización celular, y podría ser una nueva diana en el tratamiento de la depresión.
Credit: Shutterstock
This is the ribbon structure of the mechanistic target of rapamycin protein.
 
El objetivo del mecanismo de la rapamicina (mTOR) es un centro importante en muchos mecanismos de señalización celular, y podría ser una nueva diana en el tratamiento de la depresión.
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Actualmente, los pacientes con depresión tienen que tomar durante meses los fármacos antidepresivos disponibles antes de que los síntomas comiencen a mejorar. Por ello, los científicos buscan nuevos antidepresivos de acción rápida.

Un ejemplo es la ketamina, que produce mejoría en cuestión de horas, pero también algunos efectos secundarios indeseados como alucinaciones y experiencias extrasensoriales. Por este motivo, los investigadores quieren entender los mecanismos celulares que activa y desactiva la ketamina para encontrar nuevos agentes antidepresivos potenciales que no conlleven efectos secundarios agudos de carácter psiquiátrico.

Los investigadores de la Universidad de Yale y de la farmacéutica Navitor creen haber encontrado un compuesto con potencial. La molécula acelera la actividad de un centro de señalización importante en las neuronas y alivia rápidamente los síntomas de la depresión en ratas. El equipo publicó datos sobre dicha molécula el 14 de noviembre durante el encuentro anual de la Sociedad de Neurología en Washington D.C.

Cuando la ketamina se une a los receptores de la superficie neuronal, se activa un complejo de proteínas de señalización llamado mTORC1. Este complejo proteico está presente en muchas células del cuerpo y se encarga de regular el crecimiento celular y su metabolismo en función de la disponibilidad de nutrientes. Uno de los marcadores de la depresión es la actividad reducida de mTORC1 en el cerebro, comenta George P. Vlasuk, CEO en Navitor, pero encontrar una forma de acelerar esa actividad ha sido difícil.

El programa líder en Navitor se centra en el desarrollo de nuevos compuestos que pueden activar directamente mTORC1 para el tratamiento de cierto rango de enfermedades. Sus colaboradores descubrieron una nueva ruta para activar mTORC1 –un mecanismo sensible a ciertos nutrientes mediado por una proteína llamada sestrina-2 (Science 2016, DOI: 10.1126/science.aab2674). Entonces la compañía desarrolló NV-5138, una pequeña molécula que se une a la sestrina-2, liberando así mTORC1 y, por tanto, activando el complejo. La patente de Navitor para NV-5138 está todavía en desarrollo, así que la estructura aún no se ha hecho pública.

Ronald S. Duman, de la universidad de Yale, ha dirigido las pruebas sobre este nuevo compuesto antidepresivo. En ratas con síntomas similares a los de la depresión, una dosis oral de NV-5138 llegó rápidamente en el cerebro y, en cuestión de una hora, se activó mTORC1 en el córtex prefrontal, una región del cerebro fuertemente afectada en casos de depresión.

Así, de forma similar a como lo hace la ketamina, NV-5138 mejoró la densidad y reforzó las conexiones neuronales del córtex prefrontal. La molécula alivió algunos de los síntomas de la depresión en ratas, tales como la falta de interés en una recompensa (agua azucarada), y los efectos de una única dosis perduraron hasta una semana, a pesar de su corta vida media, de apenas unas horas.

La principal novedad que presenta NV-5138, de acuerdo a Duman, es que actúa en los receptores, mientras que la ketamina se enlaza a las células nerviosas. De esta forma, se da un "rodeo" que evita algunos de los efectos secundarios de la ketamina, dice.

"Suena muy prometedor," comenta Joseph R. Moskal, de la Universidad de Northwestern, y científico principal en la compañía biofarmacéutica Aptinyx. Apunta que, aunque los resultados aún son preliminares, tienen sentido y apuntar a este objetivo suena lógico.

Lisa Monteggia, una neurocientífica del Medical Center Southwestern, en la Universidad de Texas, señala que mTORC1 tiene capacidad de interactuar con muchos procesos celulares, por lo que su activación directa todavía podría desencadenar efectos secundarios.

Vlasuk se muestra de acuerdo. "Esta es la primera molécula utilizada como activador directo de mTORC1 que se ha descrito," dice. "Queremos averiguar tanto como sea posible acerca de ella." El siguiente paso para los científicos en Navitor es evaluar la seguridad y eficacia de NV-138 en humanos, añade. La compañía planea empezar la fase I de ensayos en la primera mitad de 2018.


Traducción al español producida por Irene Maluenda Borderas de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

 
Chemical & Engineering News
ISSN 0009-2347
Copyright © American Chemical Society

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