Las proteínas no necesitan estructuras muy definidas para conseguir uniones fuertes

Durante mucho tiempo, los bioquímicos han creído que las biomoléculas han de tener, o en todo caso desarrollar, estructuras bien definidas para poder enlazarse entre ellas. Un reciente e inesperado descubrimiento acaba de hacer añicos esa creencia popular. Un grupo de investigadores ha descubierto dos proteínas que se enlazan intensamente, aun sin tener una estructura constante, en un complejo dinámico.

Las proteínas intrínsecamente desordenadas no son extravagancias en las células. Muchas proteínas humanas tienen zonas altamente desordenadas, y muchas proteínas desordenadas desempeñan papeles muy importantes en el correcto funcionamiento de las células incluso durante enfermedades. Este nuevo tipo de interacción, aunque sorprendente, podría estar extendido en las células humanas. En ese caso, este descubrimiento tendría potenciales implicaciones en el diseño de medicamentos y nanotecnologías basados en proteínas desordenadas, de acuerdo a los autores.

La idea de que dos proteínas puedan formar un complejo con alta afinidad mientras experimentan cambios conformacionales muy dinámicos se podía llegar a definir como algo que era “casi sacrilegio”, dice Richard W. Kriwacki del St. Jude Children’s Research Hospital (Tennessee, EE.UU.), quien no formó parte del trabajo de investigación. La belleza del trabajo es el riguroso empleo de técnicas estructurales y modelado para demostrar este nuevo tipo de interacción, continúa.

En el estudio, Benjamin Schuler y Alessandro Borgia de la Universidad de Zurich (Suiza), Birthe B. Kragelund de la Universidad de Copenhague (Dinamarca), Robert B. Best de los Institutos Nacionales de la Salud (EE.UU.), y sus respectivos colaboradores observaron interacciones entre la histona H1 y la protimosina-α (ProTα). La histona H1 está muy cargada positivamente y mantiene la estructura de la cromatina, el material celular que empaqueta el ADN en el núcleo celular. La protimosina-α ProTα es una chaperona con alta carga negativa que ayuda a regular las interacciones de la histona H1 con la cromatina. Ambas están intrínsecamente desordenadas, a excepción de una pequeña zona plegada en la histona H1.

El equipo determinó que este par se enlaza intensamente con afinidad a nivel picomolar. Por medio de técnicas de análisis estructural como fluorescencia monomolecular, espectroscopia de correlación de fluorescencia, espectroscopia de resonancia magnética nuclear y de dicroísmo circular, junto a simulaciones por ordenador, los investigadores descubrieron que las proteínas enlazadas se mantienen desordenadas y bailan la una en torno a la otra en una escala temporal de 100 nanosegundos, formando un abrazo muy dinámico, pero a la vez muy apretado (Nature 2018, DOI: 10.1038/nature25762).

Los investigadores del estudio concluyen remarcando que la considerable interacción electrostática entre las dos proteínas obvia la necesidad de un punto concreto de unión. Ahora bien, es muy probable que este tipo de interacción no sea altamente selectivo, por lo que los autores suponen que los sistemas celulares localizan o expresan simultáneamente a su pareja, de manera que las proteínas pueden encontrarse y enlazarse la una a la otra. Las técnicas experimentales y teóricas que usó el grupo “allanan el camino para la investigación de otros complejos de este tipo”, comenta Schuler. Interacciones parecidas podrían darse de manera generalizada en el proteoma humano, teniendo en cuenta que cientos de proteínas que están intrínsecamente desordenadas están también muy cargadas. “La innovación proviene de varias líneas de investigación independientes, que concluyen que la interacción no tiene puntos de contacto específicos, y aun así se ha podido caracterizar con una afinidad increíble”, según Sonia Longhi del Centro Nacional para la Investigación Científica francés y de la Universidad de Aix-Marsella (Marsella, Francia).

“Lo que lo hace verdaderamente interesante radica en que es el único ejemplo de un complejo discreto en el que dos proteínas desordenadas interactúan entre ellas sin llegar a formar una estructura ordenada”, añade Julie D. Forman-Kay del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá). No obstante, puntualiza que ya hay casos documentados de proteínas desordenadas que interactúan sin ningún tipo de orden estructural en estados asociados a escala mayor, conjuntos de proteínas como los que forman pequeños compartimentos en células eucariotas.

Traducción al español producida por Greco González Miera de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.