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Cancer

大型筛选研究发现数十种杀死癌细胞的非抗肿瘤药物

“老药新用”可缩短临床开发,迅速启动新药发现

by Tien Nguyen, special to C&EN
January 27, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 4

 

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Credit: Shutterstock
为现有药物寻找新用途可以缩短药物开发时间并降低药物发现成本。

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试图从头开始发明新药是一项极度冒险的工作。进入百万美元级临床试验最后阶段的候选药物有一半以失败告终。有一种降低药物开发风险和成本的方法越来越有吸引力,那就是重新利用已经证明对人类安全的药物,在原适应症以外开发新用途。然而到目前为止,成功的老药新用大多是偶然的。

在一项新研究中,研究人员报告了一种更快、更系统化的药物功能重定位方法(Nat.Cancer 2020,DOI:10.1038/s43018-019-0018-6)。他们测试了4,518种主要的非抗癌药物化合物对578个癌细胞系的作用。这些药物来自麻省理工学院博德研究所和哈佛大学的药物再利用中心药物库。该研究的第一作者Steven M. Corsello是博德研究所的研究员,也是丹娜-法伯癌症研究所的肿瘤学家,据他表示,该研究显示了令人惊讶的效用,有1,400多种化合物减缓了癌细胞的生长 。

为了进行筛选,研究人员开发了一种高通量方法,称为“在混合物中同时分析相对抑制”(PRISM)。由于准备和培养单独的细胞系需要耗时,因此基于细胞的测定往往较慢。该团队通过将DNA条形码插入各种癌细胞系中来加快这一过程,因此研究人员可以将多个细胞系放在培养板的同一孔中,而不必分别准备每个细胞系。

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PRISM筛查发现了1,448种活性化合物,其中大约一半并非开发用于治疗癌症。研究小组采用两个标准筛选出49种化合物,并进行进一步研究。两个标准为:选择性,即该化合物杀死某些癌细胞系的能力高于其他癌细胞;以及根据细胞中的遗传生物标记物对活性的可预测性。

研究人员深入研究了其中的四种化合物。Corsello 说,最值得注意的是,他们发现具有高水平MDR1 基因的癌细胞系(与对既定的癌症治疗方法产生抗性有关),对用于治疗犬类关节炎的替泊沙林药物敏感。此外,他们发现替泊沙林最有可能通过攻击细胞中未知靶点来杀死癌细胞。

这些结果是老药新用的有希望的第一步,Corsello 说,随着研究人员发现癌症的新生物学靶标,它们为新的药物发现提供了起点。

Genentech的药物发现专家Gina Xiaojing Wang 说,“大家都在考虑”老药新用 。Wang说:“人们总是感到好奇,已经被证明是安全的化合物是否可以在肿瘤治疗中使用。”像Genentech这样的许多制药公司定期对现有药物库中的数百种化合物进行新用途筛选。她说,这种新的筛选方法可以快速分析化合物,当化学家想要针对大量细胞系筛选成千上万甚至数百万种化合物时,这种方法可能会“更加强大” 。

“对我来说,最令人惊讶的发现是,在大多数情况下,抗癌作用的机制与该分子最初针对其进行优化的生物学靶点无关,”密歇根大学的化学药剂师Timothy Cernak说。他补充说,这一发现“表明,尽管我们尽全力尝试发明真正的选择性分子,但它们仍会对体内许多其他蛋白质产生作用。”

Cernak说,研究人员需要解决的一个主要问题是,这些有抗肿瘤效果的非抗癌药物在已经被批准对人类安全的剂量下,是否具有有效的抗癌效果。

本文由Nina Sun为C&EN译为中文。英文原文在此

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