Una nueva estrategia de cribado descubre docenas de medicamentos no oncológicos que matan células tumorales

Intentar crear un nuevo medicamento desde cero es una aventura muy arriesgada. Más de la mitad de las moléculas “candidatas” que llegan a la última fase de los multimillonarios ensayos clínicos terminan fallando antes de llegar a la meta. Por eso, una estrategia muy atractiva para reducir el riesgo – y el coste – del descubrimiento de fármacos es encontrar nuevos usos para medicamentos conocidos que ya han demostrado ser seguros para las personas. Sin embargo, esta estrategia sólo ha sido exitosa, y por mera casualidad, en muy contadas ocasiones.

En un nuevo estudio, unos investigadores presentan un nuevo método para reutilizar medicamentos conocidos que es más rápido y más sistemático (Nat. Cancer 2020, DOI: 10.1038/s43018-019-0018-6). Han probado la eficacia de 4518 medicamentos que originalmente no fueron diseñados como antitumorales en 578 líneas de células tumorales. Las moléculas testadas se obtuvieron de la biblioteca de reutilización de medicamentos del Broad Institute, un instituto mixto del MIT y la Universidad de Harvard, EE.UU. El cribado descubrió unos niveles de actividad sorprendentes, más de 1400 compuestos conocidos reducían la velocidad de crecimiento de las células tumorales según el líder del studio, Steven M. Corsello, un investigador del Broad Institute y oncólogo en el Dana-Farber Cancer Institute.

Para llevar a cabo el estudio, los investigadores desarrollaron un método de cribado de alto rendimiento (high-throughput) llamado “examen simultáneo de la inhibición relativa en mezclas”, o PRISM, por sus siglas en inglés. Los ensayos en células suelen ser lentos debido al tiempo que lleva preparar y crecer las diferentes líneas celulares. El equipo aceleró el proceso insertando “códigos de barras” de ADN en las líneas celulares tumorales, lo que les permitió poner múltiples líneas celulares en un mismo pocillo en lugar de tener que prepararlas de manera individualizada.

El cribado PRISM descubrió 1448 compuestos activos, de los cuales alrededor de la mitad no habían sido desarrollados para tratar cáncer. El equipo de investigadores decidió centrarse en 49 compuestos en concreto siguiendo dos criterios: su selectividad (la capacidad que tienen algunos compuestos para matar algunas líneas celulares de manera muy específica) y cuánto de predecible era su actividad basándose en los biomarcadores genéticos en las células.

De esos 49 compuestos, los investigadores analizaron cuatro en profundidad. En particular, dice Corsello, descubrieron que las líneas celulares con altos niveles del gen MDR1, asociado con la resistencia a tratamientos antitumorales establecidos, eran sensibles a un medicamento llamado “tepoxalina”, usado por los veterinarios para tratar el dolor que provoca la artritis en los perros. Además, descubrieron que la tepoxalina mata las células tumorales por un mecanismo “off-target”, en el que la actividad del medicamento deriva de un ataque a una diana biológica inesperada.

Estos resultados son un primer paso importante para reutilizar medicamentos conocidos, dice Corsello, y aportan un punto de partida muy interesante para nuevas campañas de descubrimiento de nuevos fármacos mientras se siguen descubriendo nuevas dianas terapéuticas para tratar el cáncer.

Reutilizar medicamentos “es algo que todos tenemos en mente,” dice Gina Xiaojing Wang, una experta en descubrimiento de fármacos en Genentech. “Los investigadores siempre tenemos curiosidad por saber si un compuesto que ha demostrado ser seguro podría usarse en oncología.” Muchas compañías farmacéuticas, como Genentech, escanean de manera regular cientos de compuestos en sus bases datos en busca de nuevas aplicaciones, explica Wang. Este nuevo método de cribado permite que los compuestos se identifiquen muy rápidamente, lo que “podría convertirse en una herramienta muy ponderosa muy pronto”, especialmente cuando los químicos quieren estudiar la eficacia de miles, incluso millones, de compuestos frente a líneas de células tumorales, añade.

“Lo más sorprendente, en mi opinión, es que en la mayoría de los casos el mecanismo antitumoral tenía muy poco que ver con la diana biológica para la que se había optimizado el medicamento originalmente,” explica Timothy Cernak, químico médico en la Universidad de Michigan. El descubrimiento, añade, “descubre que por mucho que tratemos de inventar moléculas sorprendentemente selectivas y específicas, éstas siempre acaban interaccionando, de forma inesperada, con muchísimas otras proteínas en el cuerpo humano.”

Cernak cree que una de las mayores preguntas que tendrán que responder los investigadores es aclarar si los medicamentos “redescubiertos” podrían tener un efecto antitumoral a las mismas dosis que ya han sido estudiadas y aprobadas como seguras para los humanos.