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Cancer

Toxina E. coli relacionada com DNA de danos do câncer do cólon

A colibactina alquila o DNA em células que revestem os intestinos, possivelmente desencadeando o primeiro passo em direção ao câncer

by Megha Satyanarayana
February 14, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 7

 

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A colibactina forma adutos com DNA através de uma reação que envolve o anel de ciclopropano da colibactina e um eletrófilo não descrito.

Na busca por causas de câncer colorretal, os cientistas há muito tempo olham para as dezenas de bactérias que vivem em nosso trato intestinal como possíveis culpadas. Por exemplo, pesquisadores descobriram que o contato entre bactérias e células intestinais parece propagar a formação de tumores, e algumas células intestinais que se tornaram cancerosas contêm certas moléculas bacterianas. Mas, tem sido difícil de definir os detalhes mecanicistas de como as bactérias poderiam desencadear uma transformação maligna.

Nova pesquisa fornece algum desse detalhe. Uma toxina segregada por Escherichia coli pode danificar os genomas das células que revestem os intestinos alquilando seu DNA. Se essas células não repararem esse dano com precisão, as mudanças resultantes no DNA podem empurrar uma célula para o câncer, diz Emily Balskus, a química da Universidade de Harvard que conduz essa pesquisa a par com a química da Universidade de Minnesota, Silvia Balbo (Science 2019, DOI: 10.1126/science.aar7785).

Descobrir a interação química entre a toxina e o DNA é um avanço importante para o campo, diz o biólogo químico Jason Crawford, da Universidade de Yale, que também estuda a relação entre bactérias intestinais e câncer. “O problemas que estávamos tentando solucionar é Como as bactérias regulam o câncer colorretal?” Diz Crawford. “Se você conseguir compreender isso, você pode desenvolver estratégias para o prevenir.”

A toxina é chamada colibactina e se junta a um grupo de moléculas contendo ciclopropano conhecidas por alquilar o DNA e formar estruturas chamadas adutos. Para encontrar esses adutos, a equipe de pesquisa usou um novo método de espectrometria de massa desenvolvido por Balbo que identifica especificamente mudanças no DNA. Depois de testar o método em células do cólon cultivadas em cultura, a equipe analisou o cólon de ratos colonizados por apenas E. coli que produzem colibactina. Identificaram estruturas indicando que os adutos de DNA se formaram através de uma reação entre um nitrogênio no anel da adenina base do DNA e o anel de ciclopropano da colibactina. Seus dados de espectrometria de massa sugerem que outra reação ocorre entre o DNA e outra parte da colibactina para produzir um anel de tiazole, mas Balskus diz que ainda estão tentando descobrir o que está acontecendo.

Balskus diz que eles também precisam ligar os pontos do DNA alquilado por colibactina ao câncer. Os cientistas estudaram os mecanismos de alguns agentes quimioterápicos mais antigos e carcinogênicos do tabaco que reagem de maneira similar ao DNA. Nesses casos, a base alquilada cai do filamento de DNA, alertando o mecanismo de reparo do DNA, que ou se esforça para consertar a lacuna ou a substitui pela base errada. Esta mutação induz a formação de tumor ou interrompe algum processo que suprime a formação de tumor.

Crawford diz que uma questão interessante é qual sequência de DNA em torno de uma adenina permite que a colibactina se ligue e reaja? Essa informação poderia ajudar os pesquisadores a entender quais adeninas estão em maior risco de serem alquiladas. Sua equipe está trabalhando em compostos anticolibactina, incluindo um feito por E. coli para se proteger do poder de destruição de DNA da toxina.

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Entretanto, Balskus pensa que esses adutos poderiam servir como biomarcadores para o desenvolvimento de um câncer colorretal, talvez como parte de avaliações de diagnóstico. Seria uma espécie relativamente nova de biomarcador, mas indicaria um tipo de dano ao DNA que poderia ocorrer no início do desenvolvimento do tumor.


Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.


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