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Infectious disease

C&EN 中文版

开发针对寄生虫的快速疗法

临床前化合物靶标线虫繁殖依赖的沃尔巴克氏体细菌

by Mark Peplow
January 8, 2019 | A version of this story appeared in Volume 97, Issue 2
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Onchocerca volvulus is a parasitic nematode that causes onchocerciasis (river blindness). The large worm is a female, the smaller is a male.
Credit: 图片作者： Mark Taylor/LSTM
Onchocerca volvulus 寄生线虫导致盘尾丝虫病（河盲症）。图左的大型蠕虫为雌性（线圈直径约为2-3厘米），较小的为雄性。

在世界各地的热带区域，有超过150万人感染了线虫，这种寄生虫能引发如河盲症和象皮病等疾病。数以百万计的患者形体遭到损毁、丧失正常生活的能力，而常规治疗可能需要数月甚至数年才能消灭这种线状蠕虫。

一个学术业界联盟组织现已推出一种临床前候选药物，七天治疗即可清除寄生虫 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, DOI: 10.1073/pnas.1816585116)。佐治亚大学热带和新兴全球疾病中心主任、寄生虫学家Dennis Kyle说：“这看起来是一个更好的选择。这是一个非常棒的消息。”他没有参与这项研究。

Lymphatic filariasis (elephantiasis) can cause limb deformities in patients such as this man in India.
Credit: 图片作者：世界卫生组织/Kalapathar Orissa
淋巴丝虫病（象皮病）可导致患者的肢体畸形，如图中印度男子。

叮咬昆虫如蚊子或黑蝇可以在人与人之间传播线虫幼虫，而成虫线虫可以在人类宿主体内生存和繁殖多年。现有的治疗方法仅针对称为微丝蚴的未成熟幼虫，成虫得以自由繁殖，因此需要长期疗程来清除患者体内的蠕虫。

这种新候选药物采用一种截然不同的途径。它针对一种名为沃尔巴克氏体的细菌。虽然研究人员尚未找出原因，但沃尔巴克氏体的细菌存在于线虫体内并对其繁殖至关重要。研究文献表明，消除90％以上的沃尔巴克氏体细菌可以使雌性寄生虫无法繁殖，并缩短成虫的存活期，从而打破寄生虫的生命周期。

强力霉素等抗生素可以利用这点来进行治疗，但疗程可能需要长达六周才能除掉沃尔巴克氏体细菌，而且这些抗生素不适合儿童和孕妇。“我们需要能够相对快速地杀死成虫的疗法，”利物浦热带医学院的Stephen A. Ward表示。该医学院是开发了新候选药物的反沃尔巴克氏体联盟 （A-WOL） 的成员。

该联盟筛选了10,000种化合物，测试它们对受沃尔巴克氏体感染的蚊虫细胞的效应，并确定了50个活性分子进入候选名单，其中包括一组有潜力的噻吩并嘧啶 (Science 2017, DOI: 10.1126/sciadv.aao1551)）。研究人员随后合成了300多种类似物，以提高杀死沃尔巴克氏体的效力和作用速度。

最终产生了一个名为AWZ1066S的“冠军”分子。它含有关键的化学基团–包括三氟甲基和吗啉侧链上的甲基取代基–使其效力达到其他类似物的10至100倍。对感染的小鼠和沙鼠的测试表明，该化合物在7天内基本消除了线虫中的沃尔巴克氏体，在14周内清除了动物血液中的微丝蚴。

Structures of initial thienopyrimidine hit and AWZ1066S.

AWZ1066S具有水溶性，在治疗剂量水平无毒，并且具有良好的体内分解稳定性，适合作为口服药物。它高度标靶沃尔巴克氏体，因此应该不会损害人体肠道中的必需微生物。Kyle说：“关键的是，它看起来非常有针对性。” 这种快速生效、良好的口服吸收和针对性的结合使它很有潜力。他补充说：“据我所知，没有任何其他研究发表的物质具备这些特点。”

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A-WOL开发了一种低成本合成工艺，生产该化合物更活跃的（S）-异构体，从简单的原料开始只需五步生产流程。Ward称，A-WOL的行业合作伙伴之一Eisai已经将生产扩大到每批2公斤，并补充说希望在年底之前开始临床试验。.

本文由Nina Sun为C&EN译为中文。英文原文在此。

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