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Infectious disease

蛋白质图谱发现2019冠状病毒病(COVID-19)的69种潜在疗法

多项FDA批准药品可能更改用途

by Leigh Krietsch Boerner
March 26, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 12

 

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Credit: John Gross and Xi Liu
人类蛋白复合物CUL2ZYG11B的模型显示了SARS-CoV-2蛋白的预测结合位点(红色)。未参与结合的蛋白显示为其他颜色。

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一个科学家团队找出可能有助于治疗COVID-19的69个候选药物,该病为因新型冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒2(下文简称,SARS-CoV-2)感染所引发的疾病。其中41项药物已通过美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration,下文简称FDA)批准或正处于其他用途的临床试验阶段,如验证有效可能将更快地供应给患者。

该团队由美国加利福尼亚大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的分子生物学家Nevan Krogan带领,他们找出了332个与病毒SARS-CoV-2相结合并被用于人体内复制的蛋白(bioRxiv, 2020. DOI: 10.1101/2020.03.22.002386)。这使他们可以精准找出可能干扰病毒与细胞的相互作用的化合物。“假如病毒蛋白劫持宿主蛋白,而我们的药物抑制该蛋白,这将抑制病毒细胞挟持蛋白细胞的能力。”加利福尼亚大学旧金山分校分子药理学家Kevan Shokat说。一些针对COVID-19的治疗药物尚未获得批准。团队的候选药物清单中含糖尿病、癌症和高血压药物,以及目前仍处于临床试验中的氯喹(chloroquine)。针对埃博拉的瑞德西韦(remdesivir)也处于临床试验阶段,该药物靶向蛋白酶并未被选入清单。

SARS-CoV-2病毒出现不久,科学家们便对其基因进行了测序;Krogan团队于1月24日下载该测序。当听闻加利福尼亚出现社区传播后,Krogan立即停下其他项目的工作转而专注于该病毒的研究。科学家们辨识了与人体蛋白互相作用的29个蛋白所对应的29个病毒基因。“基本上,我们所做的就是将病毒基因切割为单个DNA片段,从而可以对相应的蛋白进行单独研究,” Krogan介绍说。随后团队将每个单独的DNA片段引入人类肾脏细胞人胚胎肾细胞293T(HEK293T),并对每个病毒蛋白进行标记以便研究者可以取出。“病毒和病毒蛋白需要借助我们的蛋白致使我们感染,” Krogan说。“所以其机制是什么?这些蛋白是什么?”团队将其中26个病毒蛋白与322个人类蛋白相关联。

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有了这些数据在手,Krogan呼吁化学家们帮助寻找可靶向于已辨识的宿主蛋白的小分子。他的团队与Kevan Shokat和加利福尼亚大学旧金山分校的计算生物学家 Brian Shoichet一起,创建了靶向一个或多个突出宿主蛋白的药物清单。

目前该团队正在感染细胞中测验候选药物,希望找到一种可以阻断病毒复制且无有害副作用的药物。美国纽约的西奈山医院(Mount Sinai Hospital)和法国巴黎的巴斯德研究院(Pasteur Institute)的科学家们目前正对针对新冠病毒感染细胞的候选药物开展病毒检测。

该团队在数周内完成了通常需要几年的工作。 Krogan表示,因为团队与来自21个实验室的数百名科学家们通力合作,才使之成为可能。

这一化合物清单是一个好的开始,埃默里大学药物开发研究所(the Emory Institute for Drug Development)执行主任Dennis Liotta说,“但要验证候选药物尚有很多工作需要完成。”

该论文已经提交至一个同行评审期刊以待发表。

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