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Infectious disease

Desarrollando un ataque rápido contra los gusanos parásitos

Un compuesto en fase preclínica ataca a las bacterias Wolbachia, esenciales en la reproducción de nematodos

by Mark Peplow
January 8, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 2

 

Los gusanos nematodos parásitos, responsables de enfermedades como la ceguera del río o la elefantiasis, infectan actualmente a más de 150 millones de personas en regiones tropicales del mundo. Dejan a millones de enfermos desfigurados e incapacitados, y los tratamientos convencionales pueden tardar meses o incluso años en matar a estos gusanos con forma de hilo.

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Credit: Crédito: Mark Taylor/LSTM
Onchocerca volvulus es un nematodo parásito que causa la oncocercosis (ceguera del río). El gusano grande de la izquierda es una hembra (el diámetro de la bobina es de aproximadamente 2-3 cm), el más pequeño es un macho.
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Credit: Crédito: WHO/Kalapathar Orissa
La filariasis linfática (elefantiasis) puede causar deformidades en las extremidades en pacientes como este hombre en India.

Un consorcio formado por industria y academia ha desvelado ahora un candidato a fármaco preclínico que podría detener los parásitos después de un tratamiento de siete días (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, DOI: 10.1073/pnas.1816585116). “Parece una opción mucho mejor”, dice el parasitólogo Dennis Kyle, director del Centro para Enfermedades Globales Tropicales y Emergentes de la Universidad de Georgia, que no estaba involucrado en la investigación. “Son muy buenas noticias.”

Los insectos picadores, como los mosquitos o las moscas negras, pueden transportar larvas de lombrices de persona a persona, y los nematodos adultos pueden vivir y reproducirse dentro de sus huéspedes humanos durante años. Los tratamientos actuales solo apuntan a larvas inmaduras llamadas microfilarias y dejan a los adultos libres para reproducirse, por lo que se necesitan programas de tratamiento a largo plazo para eliminar los gusanos de los pacientes.

El nuevo candidato a fármaco tiene un enfoque diferente. Tiene como objetivo una bacteria llamada Wolbachia que vive dentro del gusano y que es esencial para la reproducción del parásito, aunque los investigadores aún tienen que averiguar por qué. Estudios previos han demostrado que eliminando más del 90% de la Wolbachia se pueden esterilizar los parásitos femeninos y acortar la vida de los gusanos adultos, rompiendo el ciclo de vida del parásito.

Los antibióticos como la doxiciclina pueden explotar este talón de Aquiles, pero puede llevar hasta seis semanas de tratamiento acabar con la Wolbachia y el antibiótico no es adecuado ni para niños ni para mujeres embarazadas. “Necesitas algo que mate al gusano adulto relativamente rápido”, dice Stephen A. Ward, de la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, parte del Consorcio Anti-Wolbachia (A-WOL) que desarrolló este nuevo medicamento.

El consorcio examinó la actividad contra las células de mosquito infectadas con Wolbachia de una biblioteca de 10 000 compuestos, e identificó una selección de 50 moléculas activas que incluían una familia de tienopirimidinas prometedoras (Science 2017, DOI: 10.1126/sciadv.aao1551). Los investigadores sintetizaron entonces más de 300 análogos para mejorar su potencia y velocidad de acción contra la Wolbachia.

Esto condujo eventualmente a una molécula llamada AWZ1066S. Esta molécula contiene grupos químicos clave–incluido un grupo trifluorometilo y un sustituyente metilo en una cadena lateral de la morfolina–que la hacen de 10 a 100 veces más potente que otros análogos. Las pruebas en ratones y jerbos infectados mostraron que el compuesto eliminó virtualmente la Wolbachia de los gusanos en siete días, eliminando las microfilarias de la sangre de los animales en 14 semanas.

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La molécula AWZ1066S es soluble en agua, no es tóxica en dosis terapéuticas y tiene buena estabilidad frente a la descomposición en el cuerpo, lo que le hace ser adecuada como fármaco oral. También es altamente específica a la Wolbachia, por lo que no debería dañar microbios esenciales en la flora intestinal de los humanos. “La clave es lo selectiva que parece ser”, dice Kyle. Esta combinación de acción rápida, buena aceptación oral y selectividad la hace prometedora, agrega: “Que yo sepa, no hay nada más publicado que tenga este perfil”.

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A-WOL ha desarrollado una síntesis de bajo coste del isómero (S) más activo del compuesto en solo cinco pasos partiendo de simples materiales de partida. Eisai, uno de los socios industriales de A-WOL, ya la ha escalado hasta lotes de 2 Kg, dice Ward, y agrega que esperan comenzar un ensayo clínico para finales de año.

Traducido al español por Marta Isabel Gutiérrez Jiménez para C&EN. La versión original (en inglés) de este artículo está disponible aquí..

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