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Microbiome

与肠癌相关大肠杆菌毒素损伤DNA

毒素Colibactin 烷基化肠道内细胞中的DNA,有可能是诱发癌症的第一步。

by Megha Satyanarayana
February 14, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 7

 

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Credit: 版权: Science
通过包含有 colibactin的环丙烷环和一个未描述过的亲电子剂发生的反应,Colibactin和DNA构成加合物。

在找寻肠癌的起因中,长期以来科学家们将寄存于我们肠道中的细菌视为可能的罪魁祸首。例如,研究人员们发现细菌和肠道间的接触可能致使肿瘤形成,一些已癌变的肠道细胞中含某些细菌分子。但细菌如何诱发恶性变化的机制细节却难以界定。

新的研究给出了一些细节。大肠杆菌所分泌的一种毒素可通过烷基化DNA从而损伤肠道内细胞基因组。如果这些细胞不能精确修复受损部分,由此引发的DNA变化可致使细胞向癌细胞转变——哈佛大学的化学家Emily Balskus如是说,她与来自明尼苏达大学的化学家Silvia Balbo共同主导该研究。(Science 2019, DOI: 10.1126/science.aar7785)。

找出毒素和DNA间的化学作用是该领域的一个重要进展,耶鲁大学化学生物学家Jason Crawford表示。他也对肠道细菌和癌症间的关系进行了研究。“我们所试图解决的问题是,细菌如何调控肠癌的?” Crawford 说,“如果能搞清楚这个问题,便可以找出防治的对策。 ”

这种毒素被称为“Colibatctin”,它在一组含环丙烷的分子中,已知该分子可烷基化DNA及形成名为“加合物”的结构。为找出这些加合物,研究团队采用Balbo所研发的一种新型质谱法,该方法特别用于鉴别DNA出现的变化。在对培养物中生长的结肠细胞测试了该方法后, 研究人员对仅寄存有可产生毒素colibactin的大肠杆菌的老鼠肠道进行研究。他们所发现的结构显示,DNA加合物是碱基腺嘌呤环上的一个氮原子和colibactin的环丙烷环发生反应而形成。研究人员所得出的质谱数据表明,在DNA和colibactin另一部分相互反应产生了噻唑环,不过 Balskus表示,他们仍在尝试探明发生了什么。

Balskus说,他们还需要将被colibactin烷基化的DNA与癌症相关联。科学家们研究了一些旧的化疗药物和烟草致癌的机制,其中均有DNA参与的类似反应。在这些例子中,烷基化碱基由DNA链脱落,对DNA修复系统发出警示,从而修复空缺部分或使用错误的碱基进行替代。该突变或诱导肿瘤生成,或破坏了抑制肿瘤生成的进程。

Crawford指出,一个有趣的问题是,在一个腺嘌呤周围的何种DNA序列让colibactin可以结合和反应?这些信息可帮助研究者了解哪些腺嘌呤具有被烷基化的最高风险。他的研究团队目前正在研究抗colibactin的化合物,其中一种由大肠杆菌制成,可保护自身应对毒素撕裂DNA 的能力。

与此同时,Balskus认为这些加合物可以作为肠癌发展过程中的生物标记使用,或许可以成为诊断屏幕上的一部分。它可以是一种新型的生物标记品种,但是可指示在肿瘤发展早期可能出现的某种DNA损伤。.

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