As estruturas das lomaiviticinas passam por uma revisão

Os químicos estão repensando as lomaiviticinas - potentes destruidoras de células cancerosas e bactérias. Um novo estudo mostra que as estruturas desses produtos naturais complexos, que são metabólitos de bactérias marinhas, diferem do que os pesquisadores pensavam que fossem por 20 anos. Uma equipe liderada pela Universidade da Califórnia, Hosea M. Nelson de Los Angeles e Seth B. Herzon da Universidade de Yale revisou as atribuições estruturais com a ajuda da técnica de microscopia crioeletrônica conhecida como difração de elétrons microcristais (microED).

Basicamente, a microED fornece uma imagem do esqueleto de uma molécula. Outras técnicas comumente usadas, incluindo ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa, podem preencher detalhes, como onde os heteroátomos estão localizados. “Esta é uma ferramenta que pode ajudá-lo a resolver moléculas quando há arranjos e conectividade que não podem ser determinados de forma inequívoca usando RMN”, diz Nelson, que defendeu a técnica.

Químicos da Wyeth Pharmaceuticals e da Universidade de Utah determinaram pela primeira vez as estruturas das lomaiviticinas em 2001 usando RMN. Mas a RMN nem sempre atribui com precisão a estrutura de moléculas como as lomaiviticinas, nas quais muitos dos carbonos não estão ligados aos hidrogênios. As ligações C – H fornecem pistas sobre quais átomos estão conectados a quais, e se não houver ligações suficientes, os químicos às vezes precisam fazer suposições sobre a conectividade. Desde a descoberta das lomaiviticinas, nenhum grupo conseguiu sintetizar qualquer um dos compostos do zero para confirmar a atribuição original. No entanto, ninguém duvidou das estruturas propostas 20 anos atrás, dizem Nelson e Herzon.

O grupo de Herzon tem trabalhado com (–)- lomaiviticina C feita por fermentação. A pedido de Nelson, Herzon enviou uma amostra para a UCLA. A análise MicroED em apenas nanogramas do composto mostrou que seu núcleo era diferente da atribuição original. A partir dessas informações, os químicos também revisaram as estruturas das lomaiviticinas A e B (J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c01729).

Vários grupos têm buscado a síntese total das lomaiviticinas e outros estão trabalhando para descobrir como elas matam as células cancerosas, diz Nelson. Todo esse trabalho foi feito com as estruturas erradas em mente.

“Isso realmente abriu meus olhos para a microED”, diz Herzon. “Acho que ela tem potencial para ter um efeito transformador na maneira como os produtos naturais são descobertos e caracterizados.”

A revisão estrutural das lomaiviticinas representa “oportunidades de mudança de jogo para a elucidação da estrutura e síntese total”, diz K. C. Nicolaou, especialista em síntese de produtos naturais na Rice University, em um e-mail. “A síntese total dessas moléculas agora pode ser realizada com motivação e confiança.”

Jon Clardy, que estuda produtos naturais na Harvard Medical School, disse em um e-mail que, além da revisão, “o artigo traz dois outros pontos importantes: a definição de estruturas de moléculas orgânicas complexas com baixas proporções de hidrogênio para carbono é repleta de armadilhas, e a microED, que revolucionou a biologia estrutural, em breve fará o mesmo para a determinação da estrutura de pequenas moléculas.”

Nelson diz que espera que o trabalho convença mais químicos orgânicos a usar a microED. “As pessoas precisam tentar e começar a aplicá-lo a alguns de seus problemas de pesquisa”, diz ele.