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Neuroscience

基因缺陷可防止阿兹海默症

科研人员旨在开发模拟突变效果的新型疗法

by Alla Katsnelson, special to C&EN
November 11, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 44

 

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Credit: Nat. Med.
一名携带基因APOE3突变的妇女脑中存在大量的淀粉样斑块,但却仅有少许的阿兹海默症状。蓝色=低(水平)斑块 红色=高(水平)斑块

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一个罕见的突变可能保护具有家族模式早发型阿兹海默症的患者病症进一步发展。位于基因APOE的这一突变阻碍了其蛋白与在病症中发挥作用的糖相结合。研究人员表示,专注于这一过程,可能产生新疗法(Nat. Med. 2019, DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3)。

当研究人员对哥伦比亚麦德林的一个大家族的成员开展研究时,发现了这一显著的保护性突变,研究对象携带名为早老素1(presenilin 1 ,下文简称PSEN1)的其他基因突变。在携带PSEN1突变者中,半数于40岁左右出现病症的早期征兆,约50岁时发展为失智。

在研究过程中,科学家们遇到一位引人注意的女性:她虽携带PSEN1 突变且年过70,但仅有轻度认知障碍(mild cognitive impairment)。更为惊人的是,该妇女的大脑中同时存有大量名为“淀粉样斑块”的蛋白聚集,这是阿兹海默症的一个特征。虽然与携带PSEN1 突变且于40岁失智的人相比,她大脑中存在更多的淀粉样斑块,但其仅出现少许(失智)症状。

“真是让人惊讶,”美国哈佛医学院的细胞生物学家Joseph Arboleda-Velasquez说,他是该研究的作者之一。“这表明即使存在大量淀粉样蛋白,仍有可能阻止致病的级联反应。”

为寻求解答,Arboleda-Velasquez 及其团队对该妇女的基因组进行测序。这将他们引向 APOE3,即名为“载脂蛋白E(下文简称,APOE)”一种。 APOE 蛋白与脂质结合生成脂蛋白,它的一些变体对人类患阿兹海默症的风险有所影响。名为“APOE4”的变体可增加阿兹海默症的风险; 变体“APOE2”则降低该风险。APOE3,为最常见变体,被认为对阿兹海默症为中性。这名麦德林妇女所携带的APOE3是扭曲的。

该妇女体内APOE3 基因的两个拷贝均有一个极为罕见的缺陷,名为 “Christchurch 突变”,已知该突变可能干扰细胞代谢脂质,但此前尚未在阿兹海默症背景下开展研究。研究人员从未遇到该突变与 PSEN1突变结合出现。

已知 Christchurch突变可影响APOE3蛋白区域,该区域与一类名为“类肝素硫酸蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans)”的糖结合,此糖与阿兹海默症的病理相关联。在该病症中,这些糖与有毒的TAU蛋白结合并帮助其扩散。于是,研究人员们检查了发生突变的APOE3 蛋白如何与这些蛋白聚糖的相互作用,他们使用亲和层析测验二者的结合程度。

相比野生型 APOE3蛋白,突变的APOE3 蛋白不能很好地与这些糖相结合。“这带给我们很大鼓励,或许这是一种机制”对于突变的保护效果, Arboleda-Velasquez说。研究人员推测,通过阻碍 APOE蛋白与蛋白聚糖相互作用, Christchurch 突变使阿兹海默症中导致失智的细胞级联反应停止。

Arboleda-Velasquez表示,调节该相互作用的药物在治疗中也许有效。作为该设想的首次尝试,研究人员制造出一种抗体,该抗体可识别具有Christchurch 突变的APOE3部分,并发现其模拟了突变的影响,阻碍了肝素蛋白聚糖和正常APOE3蛋白之间的相互作用。

“这是优异的,发人深省的,产生假设的研究”,斯坦福大学的神经学家 Michael Greicius说,他未参与该研究。然而,他表示,假如携带PSEN1 的家族中,携带单一拷贝者在失智过程中受到部分保护,那么Christchurch 突变可发挥一种保护机制的结论将更具说服力。在117名家庭成员中,有7名成员携带该

Arboleda-Velasquez介绍,目前其团队正在对携带APOE3变异单一拷贝的人进行更加深入地研究,以探索该突变如何发挥其保护作用。.

由YanYan为C&EN翻译为中文。原文(英文)点击此处。

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