Uma falha genética pode prevenir a doença de Alzheimer

Uma mutação rara pode proteger as pessoas com uma forma familiar da doença de Alzheimer de início precoce do desenvolvimento da doença. A mutação, localizada no gene APOE3, dificulta a forma como sua proteína se liga aos açúcares que desempenham um papel na doença. Perseguir esse processo pode gerar novas terapias, dizem os pesquisadores (Nat. Med. 2019, DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3).

Os pesquisadores descobriram a mutação aparentemente protetora ao estudar pessoas de uma família em Medellín, Colômbia, que carregam uma mutação em um gene diferente, chamado presenilina 1 (PSEN1). Cerca de metade das pessoas portadoras da mutação PSEN1 desenvolve sinais precoces da doença até os 40 anos e demência por volta dos 50 anos.

Durante a pesquisa, os cientistas encontraram uma mulher que se destacou: embora carregasse a mutação PSEN1 e tivesse mais de 70 anos, ela apresentava apenas um comprometimento cognitivo leve. Além disso, o cérebro da mulher também apresentava altos níveis de proteínas agrupadas, chamadas placas amiloides, um sinal característico da doença de Alzheimer. Embora tivesse mais placas amiloides do que pessoas com a mutação PSEN1 que desenvolvem a doença aos 40 anos, ela apresentava poucos sintomas.

“Isso foi surpreendente”, diz Joseph Arboleda-Velasquez, biólogo celular da Harvard Medical School e um dos autores do estudo. “Isso mostra que, mesmo que você tenha muitas amiloides, ainda é possível bloquear a cascata que leva à patologia.”

Em busca de uma explicação, Arboleda-Velasquez e sua equipe sequenciaram o genoma da mulher. Isso os levou ao APOE3, uma versão de uma proteína chamada APOE. A proteína APOE combina-se com lipídios para produzir lipoproteínas, e algumas variações afetam o risco de uma pessoa desenvolver Alzheimer. Uma variação chamada APOE4 aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer; APOE2 diminui o risco. APOE3, a variação mais comum de APOE, é considerada neutra para a doença de Alzheimer. A mulher de Medellín tem APOE3, com uma diferença.

Ambas as cópias do gene APOE3 da mulher têm uma falha muito rara chamada mutação de Christchurch, que é conhecida por interferir na maneira como as células metabolizam lipídios, mas que ainda não foi estudada no contexto da doença de Alzheimer. Os pesquisadores nunca viram isso em combinação com a mutação PSEN1.

Sabe-se que a mutação de Christchurch afeta a região da proteína APOE3 que se liga a uma classe de açúcares denominados proteoglicanos de sulfato de heparano, que foram implicados na patologia da doença de Alzheimer. Na doença, esses açúcares se ligam à proteína tóxica tau e a ajudam a se espalhar. Assim, os pesquisadores analisaram como as proteínas APOE3 mutantes interagem com esses proteoglicanos, usando cromatografia de afinidade para testar o quão bem elas se ligam.

Em comparação com as proteínas APOE3 do tipo selvagem, a proteína APOE3 mutante não se ligou bem a esses açúcares. “Isso nos deu grandes indícios de que talvez esse fosse o mecanismo provável” para o efeito protetor da mutação, diz Arboleda-Velasquez. Os pesquisadores especulam que, ao impedir a interação da proteína APOE com os proteoglicanos, a mutação de Christchurch lança uma chave inglesa na cascata de eventos celulares que causa demência na doença de Alzheimer.

Arboleda-Velasquez diz que medicamentos que modulam essa interação podem ser úteis no tratamento da doença. Como primeiro teste da ideia, os pesquisadores criaram um anticorpo que reconhece a seção do APOE3 que contém a mutação de Christchurch e descobriram que isso dificulta a interação entre a heparina proteoglicana e uma proteína APOE3 normal, imitando o efeito da mutação.

“Este é um estudo excelente, instigante e gerador de hipóteses”, diz Michael Greicius, neurologista da Universidade de Stanford, que não participou do trabalho. No entanto, ele diz, a conclusão de que a mutação de Christchurch implanta um mecanismo de proteção seria mais convincente se as pessoas na família PSEN1 com apenas uma única versão dela estivessem parcialmente protegidas do desenvolvimento de demência. Dos 117 membros da família, sete pessoas tinham uma única cópia do gene. A mulher de Medellín foi a única pessoa no estudo que tinha as duas.

Arboleda-Velasquez diz que sua equipe está estudando pessoas com uma única cópia da mutação APOE3 mais profundamente para explorar como a mutação exerce seus efeitos protetores.