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Business

药品年度回顾

by Ryan Cross
December 2, 2019 | APPEARED IN VOLUME 97, ISSUE 47

 

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开启个性化药物的时代

一支胆识过人的科学家团队为一个女孩的独特突变研发了一种基因疗法。现在,这激发着他们和其他科学人士继续推进这一途径

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Credit: Katherine Cohen/Boston Children's Hospital
Timothy Yu、Mila Makovec 和她的母亲Julia Vitarello在波士顿儿童医院

 

两年前的Timothy Yu并不是经验丰富的药物开发专家。他是波士顿儿童医院的一位遗传学家,一直以来计划将自己的职业生涯致力于遗传病的诊断,而非治疗。

一切都随着一个叫Mila Makovec的年轻女孩而改变了。

Yu的研究小组找到了Mila的神经系统症状的根本原因:一种毫无前例的基因突变。Yu随后意识到,反义寡核苷酸(一小段合成DNA)或许可以弥补这种突变从而治疗该疾病。

接下来的10个月里,团队以空前的速度进行了设计、测试和制造定制药物,最终获得批准可以注射到患者体内。业界称之为N -of-1疗法,它打破了药物开发速度和个性化定制的记录。

寡核苷酸公司Checkmate Pharmaceuticals的首席科学官Arthur Krieg表示:“ Tim Yu向世人证明,一个从未进行过反义寡核苷酸实验的人可以迅速开发出定制药物并治疗患者。”他补充说:“这是该领域等待已久的巨大突破。就像人类第一次创下4分钟跑一英里的纪录一样。”

而且,该突破会继续传递推广。

事实上,Yu正在推进多个针对罕见神经系统疾病的N -of-1寡核苷酸治疗,其中包括两个可能在今年或明年年初获得注射批准的治疗方法。“我们已经收到了数百个家庭的咨询,”Yu说。他不能帮助到其中的每一个家庭,但他的研究进展正在鼓舞其它科学家们寻求N -of-1疗法。

例如,今年夏天,哥伦比亚大学的医师Neil Shneider开始为患有罕见的肌萎缩性侧索硬化症的女患者Jaci Hermstad提供N -of-1寡核苷酸治疗。该疗法不是专为她设计的,可以帮助具有相同基因突变的其他患者,但美国食品药品监督管理局仅仅批准了她的治疗病例。

旧金山的工程师Rohan Seth创立了名为Lydian Accelerator的加速机构,为其女儿Lydia开发一种定制的寡核苷酸,Lydia出生时患有罕见的遗传性癫痫病。Seth希望根据他的经历建立蓝图,供其他尝试N -1疗法的家庭使用。

从哈佛商学院毕业不久的Rich Horgan创建了一家名为Cure Rare Disease的非营利组织,为他的弟弟Terry和其他患有罕见肌肉营养不良症的患者开发定制CRISPR基因编辑疗法,寡核苷酸不适用于这些病症。

Yu表示:“如此多的家长和家庭决定探寻这类疗法,这表明了传统医疗系统未能满足每个人的需求。这彰显了巨大的、累积的、未被满足的需求。”

在10月份的年度会议上,寡核苷酸治疗学会成立了一个新的工作组,为N -of-1项目创建指南。一些大学和医学中心正为自己的N -of-1寡核苷酸程序奠定基础。至少有一家生物技术初创企业已在悄悄地制定商业计划,以提供从基因诊断到N -of-1药物设计的全套服务。

展望未来,道路上仍然存在许多经济、道德和监管方面的障碍,但Yu证明了N -of-1药物开发是可能的。Krieg说:“这是一个开始,未来将变得更加广泛和普遍。我的问题不是未来是否会有数十数百的成功案例,而是需要多久能达到成千上万的规模?”

 

CRISPR 3.0诞生

在第一代工具证明其适用于人类的价值之前,科学家继续扩展基因编辑工具套件

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Credit: C&EN
新型CRISPR基因编辑技术可以添加或删除DNA的短片段,或将任何字母换为另一个字母。在这些示例中,编辑器将ATT序列添加到DNA,删除了CTA序列,并将一个T:A碱基对替换为G:C对,将另一个T:A碱基对替换为C:G对。

 

CRISPR基因编辑的临床应用才刚刚起步。今年,该技术在几例癌症、HIV和镰状细胞疾病的临床试验中得到了测试。尽管制药公司才刚开始提供CRISPR应用于人类的最早证据,科学家们仍在竞相发现和设计新版本。

CRISPR基因编辑的临床应用才刚刚起步。今年,该技术在几例癌症、HIV和镰状细胞疾病的临床试验中得到了测试。尽管制药公司才刚开始提供CRISPR应用于人类的最早证据,科学家们仍在竞相发现和设计新版本。

经典的基因编辑器CRISPR-Cas9于2012年首次亮相,它像一把分子剪刀,切割DNA以激活或关闭基因。碱基编辑器(base editor)于2016年和2017年发布,其作用方式就像铅笔,可以将DNA的单个核苷酸(字母)改变为另一个。碱基编辑器被誉为CRISPR 2.0,但在12种可能的字母到字母的更改中,只能做到其中4种。

现在我们有了一个称为先导编辑(prime editing)的新系统。它可以进行所有12个字母到字母的更改,以及添加或删除短片段的DNA。不妨称之为CRISPR 3.0。

先导编辑只是今年发布的一系列基因编辑创新中的最新成果。今年2月,加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna的实验室发表了一项详尽的研究,研究一种遗传和结构上独特的CRISPR酶CasX ,该酶在切割DNA双螺旋时会产生交错的断裂。这可以为将新的DNA序列插入基因组提供额外的立足点。一家名为Scribe Therapeutics的初创公司正在工程设计改进版本的CasX,以用于基因编辑 。

今年夏天,两个研究实验室分别独立地描述了细菌如何利用Cas蛋白精确地插入称为转座子的DNA的移动片段,一个是哥伦比亚大学的Samuel Sternberg领导的实验室,另一个是麻省理工学院和哈佛大学的博德学院的Zhang Feng领导。他们还证明可以“劫持”该系统,将新的DNA链插入可编程的位置。这两个小组都已为其系统申请了专利,但是目前仅在细菌中进行过测试。

然后,在10月,博德学院的科学家刘如谦(David Liu)发布了先导编辑器,这正是发明碱基编辑器的同一个实验室。先导编辑器是修饰的Cas9蛋白和逆转录酶的分子融合。Cas9通过向导RNA分子的一个臂来确定基因组中的去向,而逆转录酶读取向导RNA的另一臂来确定要进行的改变—是将一个字母换成另一个字母还是添加或删除脱氧核糖核酸。

刘如谦将先导编辑器比作计算机上的搜索和替换功能。他在发表论文前就成立了一家名为Prime Medicine的新公司,以将该技术商业化。该公司已经授权Beam Therapeutics公司使用先导编辑技术,后者是刘如谦与人共同创建的一家公司,利用碱基编辑器开发药物。

在基因编辑之外,几家初创企业—— Korro Bio,Navega Therapeutics和Shape Therapeutics——在今年成立,开发编辑RNA的治疗技术,RNA是DNA“短命的表亲”。该途径为治疗慢性疼痛和炎症等疾病提供了一种新策略,并减轻了人们对编辑DNA的长期安全性的担忧。

新技术产生了新的知识产权,为新的基因编辑初创企业提供了可能的基础。但在更广泛的意义上,先导编辑这样的技术为生物学家提供了一种新的编辑基因组的方法,使他们离能够以自己喜欢的任何方式改变DNA又近了一步。

 

用于药物发现的人工智能应运而生

稳步进展,而非突破,表明该领域日渐成熟

 

人工智能算法可以使用已知数据对不熟悉的系统做出准确的预测。在分子、反应和生物相互作用的广阔而复杂的空间中,AI成为药物开发人员的诱人替代选项。但是,如果人工智能将引领药物研发的一场革命,那并未在2019年发生。

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Credit: Insilico Medicine
人工智能仅用了46天就发现了这种潜在的激酶抑制剂药物。

人工智能算法可以使用已知数据对不熟悉的系统做出准确的预测。在分子、反应和生物相互作用的广阔而复杂的空间中,AI成为药物开发人员的诱人替代选项。但是,如果人工智能将引领药物研发的一场革命,那并未在2019年发生。

“我们有些零散的成功,研究人员在其中取得了不错的进步,”实验室自动化和筛选协会的科学主管Mike Tarselli 说,但他没有看到任何突破性进展。

作为其中的一项进步,麻省理工学院的研究人员展示了一种使用AI和机器人技术来计划和执行药物分子合成的系统,该系统可以帮助化学家寻找和评估潜在的疗法。基于AI的逆向合成计划器Synthia 的开发人员介绍了一种算法,可以帮助药物化学家避开已经受到专利保护的合成路线。初创公司Insilico Medicine展示了一种算法,在短短46天内发现了一种潜在的激酶抑制剂药物,这一成绩得到了AI和药物化学专家们的赞誉,但同时他们认为该算法发现的分子看起来是容易实现的目标。

麻省理工学院的AI专家Regina Barzilay 表示:“我们尚没有一个由AI设计的重要治疗分子进入临床试验。” 她补充说,该领域还很年轻,人工智能算法的准确性有所提高,并且采用更加标准化和更严格的基准作为该学科日趋完善的证据。

尽管没有发生革命性变化,人工智能驱动的药物发现确实在2019年问世了,密歇根大学的药物化学家Timothy Cernak说。他曾就职于默克公司。他说:“去年这个领域还未存在,”现在他注意到AI研究人员与有机化学家之间的合作关系正在加深。

一些公司认为AI尚未成熟。据报道,IBM 停止了营销其Watson系统在药物发现领域的应用,将资源转移到临床开发中。Tarselli 说:“那应该说明药物设计是多么具有挑战性。” 但是另一些公司继续在该领域进行投资,比如Insilico 和Exscientia 等公司宣布进行大笔投资。

此外,制药公司团体和其他组织正在汇集资源和知识,以求加速进展。一个名为“用于药物发现的机器学习的名录汇总”的项目希望帮助业内竞争者共享药物库数据,使AI算法从中学习更多信息。而麻省理工学院的“药品发现和合成的机器学习联盟”正在努力开发新的AI算法和工具,前述的AI专家Barzilay参与其中。

本文由Nina Sun为C&EN译为中文。英文原文在此。

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