مضادات الفيروسات التي لم تكن يوما كذلك: نتائج مضللة كانت نِتاج إعادة توجيه أدوية مُرخصة لمعالجة الكوفيد 19

في أوائل عام 2020 ومع بداية جائحة الكوفيد 19 ، تأهب العلماء إلى الحالة القصوى لإيجاد علاج لهذه الجائحة وكان من أسرع الطرق المتبعة هي دراسة الأدوية التي تعالج الأمراض الأخرى. بناء على دراسة حديثة فإن بعض الأدوية التي توحي بأن لها تأثير مضاد لفيروس السارس ـ كوف 2 ليست فعالة ضد هذا الفيروس المسبب لمرض كوفيد 19

(Science 2021, DOI: 10.1126/science.abi4708). قام فريق علمي كبيرمن هيئات علمية متعددة بقيادة نيفان كروغان، كيفان شوكات وبراين شويشات من جامعة كاليفورنيا ـ سان فرانسيسكو بدراسة 23 دواء كاتيوني ثنائي السلوك من ضمنها هيدروكسي كلوروكوين , أميودارون و سيرترالاين. وجد الباحثون أن ما يُظن بأنه نشاط مضاد للفيروسات في الخلية كان في حقيقة الامر نتاج ميكانيكة تدعى فوسفوليبي دوزيس (سوء تخزين الشحوم الفوسفورية) والتي تعطل الخلايا من خلال التدخل بعمليات خلوية أساسية.

يقول العالم شويشات “يجب التوقف عن البحث في هذه الادوية” ويتابع بأنه “لايرى مستقبل لها كمضادات فيروسية قادرة على علاج الكوفيد 19”. تستخدم مضادات الفيروسات استراتيجيات مختلفة لمنع تكاثر الفيروسات ضمن الخلية. فعلى سبيل المثال يمكنها وقف تصنيع انزيم اساسي للفيروس. يقول شويشات بأن سوء تخزين الشحوم الفوسفورية يؤذي الخلايا المصابة ولكنه ليس بعلاج. قام الفريق بدراسة العقاقير الكاتيونية ثنائية السلوك على الحيوانات مما أدى الى مرضها نتيجة لاشكالية سوء تخزين الشحوم الفوسفورية قبل أن يقضي الدواء على الخلايا المريضة. ويشير شويشات بأنهم حتى مع استخدام تراكيز عالية للدواء لم يلاحظ أي أثر مضاد فيروسي.

يحدث الفوسفوليبي دوزيس (سوء تخزين الشحوم الفوسفورية), كتراكم للجزيئات الشحمية على غشاء الخلية عندما لاتتمكن العضية الخلوية المسماة الجسيم الحال داخل الخلية بتفكيك او توزيع البروتين الى باقي أجزاء الخلية. ومن الممكن أن تؤدي هذه العمليه الى أضرار جسيمة كأذية للرئة والكبد بالرغم من أنه أحيانا لاتظهر أي آثار جانبية كما يوضح جايم داهلين مدير الدراسات ما قبل السريرية من المركز الوطني لتطوير العلوم الانتقالية كجزء من المركز الوطني للصحة. ويتابع قوله “انها حاله صعبة الدراسة” وهو الخبير المختص في المركبات المؤدية الى تسمم مخالف لهدفه.

تعد دراسة الأدوية المعتمدة طريقة سريعة لإيجاد علاج لمرض جديد لأن سلامتها واستخدامها على البشر قد أثبت فعاليته. ومع بداية الجائحة، بادر العلماء بمئات التجارب السريرية للجزيئات المُعاد توجيه استخدامها لـلكوفيد 19, ويؤكد شويشات أن النتائج التي توصلت إليها مجموعته لا تعني أن فئات الأدوية الأخرى لن تعمل ضد المرض. لكنه يعتقد أنه يجب على الباحثين التوقف عن استثمار الوقت والمال في العقاقير الكاتيونية ثنائية السلوك ويتابع: “عموما، أصبحت هذه الفئة بأكملها الآن تحت سحابة مظلمة كعلاج لـلكوفيد 19”. يقول: “وبرأيي أن تترك خارج نطاق الدراسة أو أن ينظر إليها بعناية شديدة والتأكد من أن الأنشطة المضادة للفيروسات التي يتم رؤيتها لا ترتبط بمرض سوء تخزين الشحوم الفوسفورية “.

نشر شويشات، كروغان، شوكات وزملاؤهم العديد من الابحاث العلمية خلال الأشهر الخمسة عشر الماضية تتعلق بالأدوية المُعاد توجيهها وأدوية جديدة لمرض الكوفيد 19. ركز الباحثون بوجه الخصوص على المركبات التي ترتبط بمستقبلات سيغما كأدوية محتملة مضادة للفيروسات. ولكن بعد البحث أكثر يقول شويشات “أدركنا في النهاية أنه لا توجد علاقة حقيقية بين الارتباط بالمستقبلات سيغما والنشاط المضاد للفيروسات”. ويتابع قائلا “إن بعض الأدوية التي ترتبط بقوة بمستقبلات سيغما كانت متواضعة الفعالية أو حتى غير فعالة ضد فيروس السارس كوف 2 ، في حين أن الأدوية الأخرى التي لا ترتبط جيدًا على مستقبلات سيغما كانت فعالة في القضاء على الفيروس”. ويشير شويشات الى أن الافتقار إلى الارتباط بين الفاعلية على الهدف والنشاط على الفيروس كان مزعجاً للغاية لأنه يشير إلى أن “فرضيتك بأكملها قد تكون خاطئة”.

وهذا ماكان بالفعل. من خلال تفحص دقيق لجزيئات مستقبلات سيغما ودمج ما يعرفه العلماء عن علم الأدوية والكيمياء الطبية ، بدأ الباحثون في تحديد نماذج. يقول شويشات “إن الجزيئات التي بدت أفضل في القضاء على الفيروس كانت تلك الأدوية الدهنية الكاتيونية، مثل الأميودارون”. أميودارون هو المثال النموذجي للفاعليه فيما يخص سوء تخزين الشحوم الفوسفورية ويتابع “يبدو أن هناك ارتباطًا بين أكثر الأدوية أملاً لدينا والجزيئات التي كان معروفًا أنها تفعل ذلك”.

قام الباحثون بإجراء دراسات على الفئران للمركبات الأربعة الأكثر فاعلية ضد فيروس السارس-كوف 2 في دراساتهم الخلوية السابقة - الأميودارون ، سيرترالاين ، والـ PB28 ، والتاموكسيفين. وبين هذا البحث أنه مع هذه الأدوية ، فإن سوء تخزين الشحوم الفوسفورية، وليس النشاط المضاد للفيروسات، هو المسؤول عن الأذى الذي يلحق بالخلايا المصابة. وخلال هذا البحث قام العلماء بإعطاء الفئران كميات متفاوتة من الأدوية قبل أن تحقن الفئران بفيروس السارس كوف 2. قام الفريق بقياس مقدار تضاعف الفيروس في رئتي الفئران بعد فترة حضانة استمرت 3 أيام. وكانت نتيجة الأثر المضاد للفيروس منعدمة أو ضعيعفة كليا. إضافة إلى ذلك، قام الباحثون بدراسة 23 دواء كاتيوني ثنائي السلوك على الخلايا المصابة تبينوا من وجود نقاط دهنية في فجوات ضمن الخلايا، مما يشير إلى داء سوء تخزين الشحوم الفوسفورية. يقول شويتشات: “يبدو الأمر كما لو أن الخلايا طورت حالة سيئة من حب الشباب الدهني”.

بحث العلماء في بنك المعلومات (دراغز بنك أونلاين) الذي يحتوي على معلومات حول التجارب السريرية في جميع أنحاء العالم ، لفهم عدد العقاقير الكاتيونية ثنائية السلوك التي تم اختبارها ضد الكوفيد 19 ووجدوا أن 316 دراسة استخدامت العقاقير الكاتيونية ثنائية السلوك كأدوية مضادة للفيروسات وصلت حتى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية و أن ما يقرب من 60٪ منها كانت إما هيدروكسي كلوروكين أو كلوروكين. قدر الباحثون أن هذه التجارب السريرية قد كلفت أكثر من 6 مليارات دولار في العام الماضي.

يقول داهلين من المركز الوطني لتطوير العلوم الانتقالية إنه عندما تختبر آلاف الأدوية، فإن الكثير من المركبات ستبدو واعدة ويتابع: “علمتنا التجارب بأن معظم الأشياء التي تبدو مثيرة للاهتمام في هذه الدراسات المبكرة تبين أنها غير مفيدة على المدى الطويل”. إنها إما نتائج إيجابية خاطئة، أو أنها توقف الفيروس بطريقة غير مفيدة للحيوان أو الإنسان.

يمكن لهذه النتائج أن يكون لها آثار واسعة النطاق. يقول شويشات إن الآلية الكامنة وراء هذه النتائج الإيجابية الخاطئة “ربما لا تتعلق فقط بـمرض الكوفيد 19 وإنما بحسب اعتقادي أنها ستكون صحيحة بالنسبة لاكتشاف الأدوية المضادة للفيروسات بشكل عام “. ويتابع قائلا “أن هذ البحث لاينهي كل الجهود المبذولة في عملية البحث في الأدوية المُعاد توجيهها”. لكن هذا البحث يقول “هذه طريقة للتمييز بين القمح والقش”. يمكن أن تخرج بعض المركبات المهمة من عمليه البحث في الأدوية المُعاد توجيهها. لعل المعاييرالتي أجراها الباحثون في هذا البحث أعطت العلماء طريقة مباشرة لفحص النتائج الإيجابية الخاطئة. يقول شويشات متابعا: “الآن يمكنك التخلص منها بسرعة والتركيز على الأشياء الحقيقية.”