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Drug Discovery

La FDA aprueba la primera terapia con ARN interferente

El sí a Onpattro pone fin a dos décadas de trabajo académico e industrial para llevar los ARN interferentes al mercado farmacéutico.

by Lisa Jarvis and Ryan Cross
August 14, 2018 | APPEARED IN VOLUME 96, ISSUE 33

Veinte años después de que los científicos descubrieran que los ARN de doble hebra pueden ‘apagar’ genes, se ha aprobado un medicamento basado en este hallazgo – el ARN interferente o ARNi. La agencia estadounidense de alimentación y medicamentos (FDA) ha dado su beneplácito a Onpattro, un fármaco de ARNi diseñado por Alnylam Phamaceuticals para tratar a pacientes con un desorden genético raro pero letal – la amiloidosis familiar o amiloidosis mediada por transtiretina.

“Este es un avance enorme y, de alguna manera, histórico,” afirma Phillip A. Sharp, genetista en el MIT y uno de los fundadores de Alnylam.

Y así es – la noticia de la aprobación ha conmocionado a los expertos en biotecnología, que habían visto muy de cerca el ciclo de expectación y decepción alrededor del ARNi. “A todo el mundo le encanta cuando se resuelve un problema científico y conseguimos llegar hasta el final,” dice el CEO de AInylam John Maraganore.

El concepto detrás de las terapias con ARNi es relativamente simple: evitar que se fabrique una proteína concreta ‘interceptando’ el ARN mensajero que la codifica. Para hacer esto, los investigadores diseñan cadenas complementarias de ARN pequeño de interferencia, ARNip, unas moléculas de doble hebra de unos 20-25 nucleótidos de longitud.

Pero transformar esta idea en un medicamento no es algo fácil. Desde que se creó en 2002, Alnylam y, en general, las terapias con ARNi, han tenido que enfrentarse a muchos retos y muchas trabas – ensayos clínicos frustrados, problemas legales, y la pérdida de alianzas estratégicas, entre otras. Muchas farmacéuticas que habían invertido en esta tecnología se retiraron súbitamente, mientras que varias compañías biotecnológicas centradas en ARNi cambiaron el foco de sus investigaciones o, simplemente, cerraron. Y es que la innovación es cara: Alnylam gastó más de 2.000 millones de dólares en su recién aprobado fármaco.

Maraganore ve cómo la historia se repite en otras tecnologías emergentes, en particular la técnica CRISPR para edición genética. “Veo CRISPR/Cas9 y me recuerda a cómo era Alnylam hace diez años,” dice. “Hay problemas con la propiedad intelectual, barreras técnicas que hay que resolver, y momentos en los que aparecen nuevos datos científicos que hacen que la gente diga: ‘Oh, esto nunca funcionará.’ Hemos vivido todo esto con el ARNi.”

Una barrera técnica fue averiguar cómo llevar de forma segura el ARNip al tejido adecuado. Para llegar a su destino, en el hígado, el ARNip de Onpattro está encapsulado en una pequeña nanopartícula de lípidos, una ‘cápsula’ que ha necesitado años de ingeniería. Y todavía hubo que trabajar mucho más optimizando la química de las propias moléculas de ARN.

“Tuvimos que hacer muchos retoques en la distribución del fármaco,” dice Philip Zamore, cofundador de Alnylam y director del Instituto de Terapias de ARN de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. “Gracias a dios que existen los químicos especialistas en nanopartículas lipídicas y ácidos nucleicos. Son los verdaderos héroes de esta historia.”

Aunque es una victoria para la ciencia, la aprobación de Onpattro está muy lejos del capítulo final en la saga de las terapias de ARNi. Todavía hay muchas barreras técnicas que impiden una aplicación global del ARNi. Las nanopartículas lipídicas suelen ir directas al hígado, lo que limita su uso a genes ‘diana’ que se expresen en ese órgano. Alnylam se centra en estas enfermedades, pero Maraganore apunta que, según investigaciones recientes, sus moléculas podrían llegar al sistema nervioso central si se administran en la médula espinal.

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Mientras tanto, el número de personas que se benefician de estas terapias es pequeño. Onpattro es útil para una fracción de los pacientes con amiloidosis familiar más pequeña de lo que Alnylam había calculado – se calcula que su mercado son unas 3000 personas. Esto hace que el medicamento sea extremadamente caro, un año de tratamiento podría ascender a 450.000 dólares. Alnylam dice que, si al paciente no le funciona el medicamento, le reembolsaría el total. Además, un producto de Ionis Pharmaceuticals podría hacerles la competencia si la FDA lo aprueba a final de este año.

Pero, de momento, los investigadores que trabajaron en la era del ARNi están felices con las noticias. “Ver los frutos de tanto trabajo y ver que los pacientes mejoran, y que muchos más pacientes podrán beneficiarse de esta tecnología – eso es un sueño hecho realidad,” concluye Sharp.


Traducción al español producida por Fernando Gomollón Bel de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.

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