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Vaccines

冠状病毒将帮助mRNA 疫苗和DNA疫苗证明价值?

为应对COVID-19,对基因疫苗的设计和测试正以前所未有的速度进行,科学家们也在思考这是否将成为该技术成败的关键时刻。

by Ryan Cross
April 13, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 14

 

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Credit: Translate Bio
Translate Bio 公司与赛诺菲公司共同研究一种针对COVID-19的mRNA疫苗。

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Joseph Kim第一次听说有种神秘的传染病在中国武汉蔓延时,是他元旦那天观看“大学碗赛”(大学橄榄球的季后赛)的时候。这一消息在新闻中一闪而过。

一周后,Kim返回其任职CEO的Inovio Pharmaceuticals工作时,他了解到中国科学家们确定引发该病的是一种从未见过的冠状病毒。这可能是个令人恐惧的发现。在已分类的数千种冠状病毒中,此前已知仅有六种可感染人类。其中四种仅引发感冒。另两种引发更为致命的疾病:臭名昭著的严重急性呼吸综合症( severe acute respiratory syndrome ,简称SARS),和更致命的中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome,简称MERS)。

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Kim察觉到这一新疫情的严重性。当时他的公司正对一个MERS疫苗安全测试的小型临床试验进行收尾工作——这是为数不多的尚在开发的疫苗之一——并准备今夏在中东地区开展更大规模的研究。这一试验由流行病防范创新联盟(The Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ,CEPI)资助,该联盟为2016年西非埃博拉病毒疫情后成立的非盈利疫苗基金会。

一月初,CEPI 向Kim提出一个建议。“他们想知道我们是否有兴趣开发应对新型冠状病毒的疫苗,”Kim说。“当然我们回复‘是’。”1月11日周六——美国时间1月10日周五——中国科学家们在线发布了该新冠病毒的首个RNA基因组序列。同日,中国官方媒体报道了武汉已知首例因冠状病毒导致的死亡。尽管未意识到大流行即将到来,但Inovio公司的科学家们毫不迟疑的下载了病毒序列并在周末便开始用其设计DNA疫苗。

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Credit: Inovio Pharmaceuticals
Inovio 制药CEO Joseph Kim,其公司正在开发针对 COVID-19的DNA疫苗。

“仅用不到三个小时便完成了,”Kim说。“而且我们在第一天便开始了临床前开发。”自那时起,他们从未放缓,并计划于本月开始其疫苗的人体试验。

令人惊讶的是,Inovio 已落后于另两家公司,后者的疫苗已经在针对COVID-19的临床试验中开展测试, COVID-19即由名为“SARS-CoV-2”的新型冠状病毒所引发的呼吸疾病。Moderna 公司正在美国研发其mRNA疫苗,康希诺生物股份有限公司(CanSino Biologics)已开始在中国试验其腺病毒载体疫苗。

Moderna, 康希诺及Inovio公司之所以能迅速作出这些工作,是因为他们均专门研究基因疫苗。不像那些需要费力生产真实病毒或者病毒蛋白的传统疫苗,基因疫苗由DNA或者mRNA制成。而诸如Inovio一类公司仅需数小时便可在电脑上对疫苗进行设计。“这便是这些疫苗的美妙之处,”Kim说。

“它们曾被描述为未来的疫苗,” 美国贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)下属病毒学和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示。“然而,这些疫苗尚未经过压力测试,”他补充道。目前尚无被正式批准的mRNA 或DNA疫苗,也没有在针对传染病的大规模临床试验中测试。“对于推动这些技术而言,COVID 危机是一个难得的机会。”

十多家开发基因疫苗的医药公司加入了应对该病毒的闪电战。他们正以空前的速度将新技术从电脑中移至临床,并且常规医药研发的不同阶段——临床前动物模型,临床测试,和生产——全部同时进行。”“这就好比边航行边制造飞机,”Kim说。

生物科技公司曾吹捧mRNA 和DNA疫苗是快速对抗新病原体的理想技术,而新冠病毒大流行可能将是证明其价值的最佳机遇。“这将是第一次有机会在大量人群中开展测试,”葛兰素史克(GlaxoSmithKline )公司前疫苗研发员Wim Tiest说,现在他于比利时的mRNA 疫苗公司 eTheRNA Immunotherapies带头开展一个COVID-19 项目。赌注从未这么高,因为如果这些技术失败,全世界都将目睹。

速度需求

虽然疫苗在过去的百年里不断发展,但它们的目的总是相同:欺骗身体自己已感染病毒,给免疫系统时间用于安全地研究“假目标”,当真正的侵袭到来,希望免疫细胞已做好准备。多年来,科学家们在研发中使用鸡蛋里培养的死亡或弱化的病毒。一些疫苗制造商已转向使用大量基因工程细胞制造特定的病毒蛋白,这些可以帮助免疫系统对病毒最重要的部分进行研究。

基因疫苗更进一步,对DNA和mRNA 中选定的病毒蛋白进行简单编码。这些遗传指令将我们体内一些细胞暂时转为生产病毒零件的工厂。而这些诱饵并不能感染我们,却可为我们的免疫系统提供“实弹演习”。

为最终传递遗传密码,这些试验性的COVID-19疫苗采取了三种不同策略——mRNA 或DNA——通知细胞开始制造病毒蛋白。Inovio公司及其研究伙伴美国威斯达研究所(Wistar Institute)是DNA疫苗毫无保留的倡导者,这种疫苗将环状DNA片段导入细胞。在至少10个开发mRNA 疫苗的团队中,Moderna 公司是最先进的,这种疫苗通常注射填充有mRNA的脂质纳米颗粒。而康希诺公司在一组开发腺病毒载体疫苗的团队中领先,这种疫苗使用普通感冒病毒将DNA导入细胞。

虽然这些技术是试验性的,但却无一是全新的。数十年来,科学家们一直对DNA疫苗、mRNA 疫苗及腺病毒载体疫苗进行修改,但他们被各种挑战所困扰。找到实际将遗传物质导入细胞的途径曾是一个难题。Inovio公司通过开发自己的注射和电穿孔仪器克服了该难题。mRNA疫苗制造公司则精炼脂质纳米颗粒将庞大的mRNA 分子导入细胞。另一个mRNA疫苗曾经的难题是分子固有的不稳定性,对mRNA碱基进行化学修饰解决了该问题。第一批使用的腺病毒中部分对人体有毒,后科学家们发现了用于腺病毒载体疫苗更为安全的病毒。

经过数年改进,现在基因疫苗的开发者称他们的技术已经准备就绪。技术的倡导者早已表示一旦找到设计和制造DNA或mRNA疫苗的工艺,便可以较简单、快捷地重复制造此类疫苗。对于每种新疫苗,制造工艺都是一样。所有变化都是基因序列。此原则同样适用于腺病毒载体疫苗,不同的DNA序列可以嵌入同样的腺病毒外壳。

Inovio公司将其理念付诸实践。2014年埃博拉爆发期间,他们获得以疾病大流行速度开发疫苗的首次尝试,用时18个月设计出一种疫苗并将其用于第一个人。在MERS流行期间设计-配药的时间缩短至9个月,在寨卡病毒流行时为7个月。“这些经验让我们进步很大,“Kim说。“可以将这些称为春季培训。”

这些疫苗尚无一获得批准。当埃博拉和寨卡病毒流行病——幸好——消失之后,Inovio公司的资金被削减,同时项目也减少。对于疫苗研发者而言这是一个熟悉的故事,这也是CEPI成立的原因之一。不过,现在CEPI所资助Inovio公司的MERS项目为该公司的SARS-CoV-2 疫苗助力加速。

康希诺、Inovio 和 Moderna公司疫苗中的遗传指令都启发细胞如何生产冠状病毒棘突蛋白——病毒表面的标志性突出物。这些棘突在人体细胞表面与特定蛋白结合,引发它们的浸润。在SARS和MERS流行期间,科学家们发现康复者体内产生了靶向病毒棘突蛋白的抗体。

Inovio公司可以快速地识别病毒棘突蛋白基因,并将其作为DNA疫苗设计的出发点。

Moderna公司也从MERS的工作经验受益,他们拥有与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health ,NIH)正在开展中的相关疫苗合作。2月7日,Moderna公司制造、分装并完成了首支用于人体测试的疫苗。当晚,公司开始了对该批疫苗的质量管控和无菌试验。在3月2日,美国食品药品管理局(FDA)对Moderna 公司及其临床合作伙伴NIH开绿灯,准许其开始一期人体试验。两周后的3月16日,一名志愿者在西雅图接受第一针疫苗注射。

“我们快速应对此次疫情的能力与此前疫情中的工作直接关联,尤其是 SARS 及MERS,”贝斯以色列女执事医疗中心的 Barouch说。“从基础科学到临床科学的方方面面都比此前进展更快。””

除研究DNA 和mRNA 疫苗外,Barouch 正与美国强生公司和美国生物医学高级研究与发展局(the Biomedical Advanced Research and Development Authority ,BARDA)合作开发腺病毒载体疫苗,该疫苗在9月将可进入临床试验。虽然强生公司用该技术开发出了针对埃博拉、HIV和寨卡在内的其他病毒性疾病的试验性疫苗,但是其中尚无任何疫苗获得批准。 康诺希公司的埃博拉疫苗是唯一获批的腺病毒载体疫苗,但需要注意的是,中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)在其二期试验后给予批准,而非在常规所需的较大规模的三期试验之后。

捷径

这些公司以前所未有的速度将基于较新技术的疫苗用于人体试验,但即使在安全且效用明显的最佳情况下,在至少一年内仍然无法大范围应用——可能会更久。

提到“重大的技术障碍”和“历史先例”,瑞穗证券( Mizuho Securities)医药行业分析师在3月底总结称,对于在未来18个月内商用COVID-19疫苗的预期“过于乐观”。

一个重大障碍是缺乏这些新技术效用情况的数据。与经过每年亿万人测试的更为传统的那些方法相比,DNA和mRNA疫苗已测试的人数微乎其微。Inovio公司称超过2000人接种了他们的实验性DNA疫苗,Moderna在1000多名个体中测试了他们的mRNA 疗法和疫苗。

而且一些对他们结果产生影响的变量是不受这些公司控制的,如大流行会持续多久。假若在临床三期结束前停止,可能就永远无法实现一个商用产品。公司开展的速度,监管机构对医药公司给予简化的程序,都在努力以避免这这一情况发生。

新型冠状病毒正在促成药物探索和开发的常规阶段间的模糊重叠。3月,大流行期间由美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局(European Medicines Agency )牵头召开的虚拟会议敲定,在大流行期间医药公司无需在开始人体试验前证明疫苗的动物实验有效。例如,Moderna公司将其疫苗送至NIH进行临床试验时才开始其临床前动物实验。其他公司也将效仿。

“我们有意向这样做,”美国Translate Bio公司的CEO Ron Renaud说,其公司与赛诺菲公司( Sanofi Pasteur)正在共同开发mRNA疫苗。“在大流行的情况下,与非大流行下开发有很多不同,所以我们处于一个未知领域。”

在一期试验中,Moderna 公司计划在西雅图和亚特兰大对45名健康志愿者测试其mRNA疫苗。Moderna公司CEO Stéphane Bancel 近日表示公司预期于春季获取疫苗的安全性数据,在夏初获得免疫原性数据——测定志愿者血样中的抗体是否真的中和病毒。

免疫原性数据是疫苗是否有效的一个早期信号,但是 Moderna公司计划下一步前并未等待这一数据。4月1日,在麻省理工学院斯隆管理学院(MIT Sloan School of Management )教授Andrew Lo 主办的线上研讨会中, Bancel 介绍称Moderna公司已在生产潜在二期研究所用疫苗的mRNA,在春季开始招募数百人(志愿者),潜在的三期研究也是同样,最早于夏末或秋初招募数千人。在一周前递交给美国证券交易委员会(United States Securities and Exchange Commission,SEC)的文件中,Bancel 也指出在正式获批之前,Moderna公司可能会申请一份特别许可,以在今年秋天对医生和护士等人使用他们的疫苗。

对于从未有药物投放过市场的一个公司——一个技术而言,这是一个大胆的计划。

“我真希望 Moderna公司的疫苗效果良好,因为如果它无效对于mRNA疫苗而言将是一场灾难。”Norbert Pardi说,他在宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)也研发针对新冠病毒的mRNA 疫苗。“一个巨大成功对于整个领域将非常利好。”

发展的烦恼

假若任何DNA或mRNA疫苗成功,研发者将会面临一个新的挑战:大量生产它们。

两项技术的制造者都坚称其产品比制造传统疫苗更容易。Inovio 公司快速分裂细菌生产其疫苗所用DNA质粒,这是标准的生物发酵过程。在将DNA放入疫苗前进行分离和纯化。mRNA 疫苗公司使用了无细胞的酶促反应制备他们的mRNA,随后将其包裹入脂质纳米颗粒中。

如果他们的疫苗被证明有效,所有的团队依靠政府或非营利机构出资扩大生产规模。美国生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)已资助 Moderna公司在二期和三期研究的生产,而美国国防部(the Department of Defense)对 Inovio公司即将开展的试验给予价值1190万美元的生产帮助。强生公司与美国生物医学高级研究与发展管理局共同投资10亿美元以上用于发展其制药公司的腺病毒载体疫苗。

没有公司目前有能力为全美国生产足够的疫苗,更别提全世界。这是为何Arcturus Therapeutics公司等较小的mRNA疫苗公司不担心成为谁第一个拥有疫苗的原因之一。

“有亿万人想要获得疫苗。这是对于医药制造至今为止最大的需求,比对iphone的需求多的多,” Arcturus 公司的CEO Joseph Payne说,该公司拥有为约580万人口的新加坡开发mRNA疫苗的一笔资助。“即使我们全部成功,在短期内满足需求仍将非常困难。”

除这些新型疫苗的各种实际挑战外,基因疫苗与所有其他疫苗具有同样的风险。一种疫苗会促进病毒的感染而非防治,这是极为罕见但是真实存在的可能。同时,虽然至今为止冠状病毒突变速度相对较慢——尤其是与如HIV和流感等其他RNA病毒相比——但是一直存在可能即如果病毒找到变异途径,有效的疫苗会瞬间变得无用。

尽管面临各种挑战,几家公司在(新冠肺炎)大流行中看到一线希望:在临床中测验他们的疗法的一个机会,且有可能将它们投入市场,这比他们在其他情况下的速度快很多。“你将看到在大流行重压之下这些平台真实的表现,”Kim说。“对我们而言,这是崭露头角的时刻。”.

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