بعض الجزيئات المضادة للسرطان بعيدة عن أهدافها

%97 هي نسبة المركبات الصغيرة الداخلة في التجارب السريرية لمعالجة السرطان و التي ينتهي بها المطاف لعدم الحصول على الموافقة النهائية للهيئة المسؤولة. يريدُ العلماء معرفةً أفضل للأسباب الكامنة وراء هذه النسبة العالية من الفشل. لعل جاسون شيلتزر (Jason Sheltzer) عالم الأحياء المختص بالسرطان و فريق عمله من مخبر كولد سبيرينغ هاربور (Cold Spring Harbor Laboratory) قد توصلوا الى أحد هذه الأسباب. من خلال تجارب زراعة الخلايا حددوا عشرة مركبات تُستخدم في المرحلة السريرية أو ماقبل السريرية والتي لاتقتل الخلايا السرطانية عن طريق الأهداف المصممة لإستهدافها و أشاروا أن الأهداف يمكن أن تكون قد حُدِدت بشكل خاطئ (Sci. Transl. Med. 2019, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412).

يستخدمُ العلماء عادةً طريقة تُدعى تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) لتحديد أهداف الجزيئات المضادة للسرطان. يعمد العلماء في هذه الطريقة الى إدخال حموض نووية ريبوزية صنعية في خلايا السرطان خلال عملية الزرع محاوليين خداع الخلايا وحثها لعدم توليفها (تعبيرها) لجين معين. إذا كانت الرموز الجينية للبروتين هدفا للجزيء المضاد للسرطان فإن هذا الجزيء لن يكون فعالاً ضد الخلايا المُعالجة بطريقة تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) وستبقى الخلايا على قيد الحياة.

يشير شيلتزر (J.Sheltzer) الى أن طريقة تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi) ليست دائما دقيقة للغاية, فغالبا ما تُعيق جينات أخرى إضافة للجينات المستهدفة. و كنتيجة لذلك يتابع قائلاً فإن العلماء لا يكونوا متأكديين أي بروتين تم إستهدافه من قبل جزيئاتهم المدروسة. ويضيف شيلتزر (J.Sheltzer) أنه ( ربما كانت التأثيرات الغير مستهدفة أكثر أهمية مما درج اعتقاده, وهذا بدوره يقود الى الكثير من النتائج الإيجابية الخاطئة ).

لمحاولةِ الحصولِ على يقينٍ أكثر في هذا الخصوص, قرر شيلتزر (J.Sheltzer) و فريقه إستخدام تقنية تعديل الجينات كريسبير (CRISPR) للتثبت من بعض الأهداف. تقنية تعديل الجينات كريسبير (CRISPR) هي أكثر دقة من تقنية تداخل الحمض النووي الريبوزي (RNAi). تقوم الطريقة على قطع جزيء الحمض النووي (DNA) في مواضع معينة مما يؤدي الى تعطيل الجين في الموضع المقطوع. إستخدم الفريق هذه الطريقة لقص (تعطيل) الجينات المسؤولة عن البروتين المستهدف من قبل 10 مركبات مضادة للسرطان , سبعةٌ (7) منها تخضع حالياَ أو كانت في مرحلة الإختبارات السريرية و ثلاثة (3) في مرحلة التطوير ماقبل التجارب السريرية. قام الفريق بهذا القص (التعطيل) في عدة خلايا سرطانية وبعدها جربوا الجزيئات المضادة للسرطان على هذه الخلايا.

وبالفعل مازالت المركبات قادرة على قتل الخلايا السرطانية رغم إعطاب التعبير الجيني للبروتينات المستهدفة . يقول شيلتزر (J.Sheltzer) ( اذا كان لديك عقار محدد لنوع من البروتينات وقمت بإزاحة هذا البروتين المحدد فإنه نظرياً يجب أن لايكونَ له تأثيراً على الخلايا السرطانية). يتابع قائلاً: تُشير هذه النتائج الى أن الجزيئات المضادة للسرطان تقوم بعملية قتل الخلايا السرطانية من خلال ميكانيكة مجهولة غير مستهدفة أصلاً.

حددت المجموعة الدارِسة هدفاً صحيحاً ودقيقاً للجزي المضاد للسرطان ((OTS964 وهو البروتين ((CDK11. عندما غيّر (أعطب) الفريق الجين المسؤول عن هذا البروتين في عدة خلايا سرطانية وعالجوا هذه الخلايا بجرعات قاتلة من جزيئات المركب المضاد للسرطان كانت النتيجة نجاة الخلايا من الموت. أوضح شيلتزر (J.Sheltzer) أن اكتشافهم هذا هو فقط في خلايا معزولة وليس في خلايا جسم الإنسان و أن اكتشافهم يمكن أن لايكون ذو أهمية لبعض الخلايا السرطانية النادرة حيث أن تجاربهم اقتصرت على 32 خلية سرطانية معزولة.

تقترح الإكتشافات السابقة بأنَ معرفة الميكانيكية التي يقوم بها الجزيء المضاد للسرطان على قتل الخلايا السرطانية يُعد ذو أهمية كبيرة لإبتكار مركب ناجح ضد السرطان. إذا كان عمل الجزيء من خلال الميكانيكية غير المستهدفة فإن هنالك إحتمالية عالية بأن الطرق المستهدفة ليست مهمة أو أنها تختلف بطريقة تصرفها عند الإنتقال من خلايا سرطانية معزولة الى داخل جسم المريض وهذا يمكن بدوره أن يؤدي الى خطأ في الإختبار السريري. يقول جون ماكسويل

(John Maxwell) كيميائي صيدلاني من شركة تانغو ثيرابويتكس (Tango Therapeutics).

دونا م. هورين (Donna M. Huryn) الكيميائية الصيدلانية في جامعة بيتسبورغ – كلية الصيدلة

(University of Pittsburg – School of Pharmacy) تقول إن الكيميائيين الصيدلانيين قلقين حيال وجود أشياء أخرى تجري ضمن الخلايا السرطانية تُعقّد فهمنا لكيفية عمل عقار محدد. و تتابع بأن هذا البحث يُذكرك بأن الوضع الحالي هو كذلك. يجب علينا أن نبقى يقظيين.

“من المهم التحقق من صحةِ الهدف من خلال منهجيات متعددة “ يقول ماثيو هييل (Matthew Hall) العالم في الطب التعددي في المركز الوطني للعلوم التعددية المتقدمة. ويضيف قائلاً: هذه الدراسة تشكلُ قصةَ توعوية وُضِعت بشكل جميل.