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Los investigadores han encontrado una nueva función molecular para la MeCP2, la proteína que no funciona correctamente en las personas con síndrome de Rett. Los hallazgos podrían sugerir nuevas formas de tratar esta enfermedad del neurodesarrollo, dicen los científicos.
El síndrome de Rett es una enfermedad genética que afecta principalmente a las niñas y que suele manifestarse entre los 6 y los 18 meses. Los que manifiestan este síndrome sufren un retroceso en su desarrollo y pierden el control motor y la capacidad de hablar. En 1999, Huda Zoghbi, del Baylor College of Medicine, y sus colegas determinaron que el trastorno estaba causado por mutaciones en el gen que codifica la proteína MeCP2.
Ali Hamiche, del Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular de Estrasburgo, y su equipo descubrieron la nueva función de la MeCP2 mientras investigaban las repeticiones de citosina y adenosina metiladas e hidroximetiladas en el ADN (CACACACACA, etc.). El equipo buscaba proteínas que se unieran o interactuaran con estos elementos genéticos para entender cómo estas secuencias afectan a la regulación de los genes. Para sorpresa de todos, dice Hamiche, encontraron que la MeCP2 se une a estas secuencias repetitivas (Science 2021, DOI: 10.1126/science.abd5581).
Tras ello, Hamiche y sus compañeros unieron fuerzas con biólogos estructurales y utilizaron la cristalografía de rayos X para determinar cómo se unen al ADN las versiones mutadas y no mutadas de la proteína. Los científicos descubrieron que, cuando la MeCP2 sin mutaciones relacionadas con Rett se une a repeticiones específicas de CA, cambia la estructura del ADN. Este cambio impide que el ADN se envuelva en nucleosomas. Por el contrario, las proteínas MeCP2 mutadas no pueden unirse a las repeticiones CA y, como resultado, estas regiones de repetición tienen muchos más nucleosomas y acaban mucho más empaquetados. Este empaquetamiento tan ajustado podría cambiar la regulación de los genes a lo largo de ese fragmento de ADN.
En un comentario que acompaña al nuevo artículo, Zoghbi explica que los hallazgos respaldan las pruebas anteriores de que la MeCP2 participa en la organización de la cromatina, el material celular formado por ADN envuelto en nucleosomas. Pero Qiang Chang, que investiga la MeCP2 en la Universidad de Wisconsin, en Madison, dice que la relevancia de esta función recién descubierta de MeCP2 para el síndrome de Rett está aún por demostrar. La MeCP2 tiene otras funciones además de la unión al ADN y se necesita investigar más para poder demostrar que este mecanismo de envoltura ocurre en las neuronas de personas con síndrome de Rett y cómo conduce a los efectos del neurodesarrollo de esta enfermedad.
Hamiche confía en que los nuevos hallazgos del equipo puedan ayudar en la búsqueda de un tratamiento. Su equipo sigue trabajando para averiguar cómo afecta exactamente la MeCP2 a la reorganización de la cromatina y a la unión de los nucleosomas.
Traducido al español por César Palmero para C&EN. La versión original (en inglés) de este artículo está disponible aquí.
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