Cientistas identificam um possível mecanismo molecular da síndrome de Rett

Pesquisadores descobriram uma nova função molecular para a MeCP2, a proteína que não funciona corretamente em pessoas com síndrome de Rett. As descobertas podem sugerir novas formas de tratar a condição de neurodesenvolvimento, dizem os cientistas.

A síndrome de Rett é uma doença genética que afeta principalmente meninas, e geralmente aparece em crianças de 6 a 18 meses de idade. As crianças com essa síndrome regridem no desenvolvimento e perdem o controle motor e a capacidade de falar. Em 1999, Huda Zoghbi, do Baylor College of Medicine, juntamente com colegas, determinaram que o distúrbio era causado por mutações no gene que codifica a proteína MeCP2.

Ali Hamiche, do Instituto de Genética e Biologia Molecular e Celular em Estrasburgo, junto com seu grupo, descobriu o novo papel da MeCP2 enquanto investigava repetições de citosina e adenosina metiladas e hidroximetiladas no DNA (CACACACACA e outras). O grupo procurava proteínas que se ligavam ou interagiam com esses elementos genéticos para entender como essas sequências afetam a regulação dos genes. Para a surpresa do grupo, diz Hamiche, eles descobriram que a MeCP2 se liga a essas sequências que se repetem (Science 2021, DOI: 10.1126/science.abd5581).

Hamiche e seus colegas se juntaram a biólogos estruturais e usaram cristalografia por raios-X para observar como as versões alteradas e não alteradas da proteína se ligavam ao DNA. Os cientistas descobriram que, quando a MeCP2 sem mutações relacionadas à Rett se ligava a repetições específicas de CA, ela mudava a estrutura do DNA. Essa mudança impede que o DNA seja envolvido por nucleossomos. Em contraste, as proteínas MeCP2 alteradas não conseguem se ligar às repetições CA e, como resultado, essas regiões de repetição têm muito mais nucleossomos e acabam ficando muito mais compactadas. Essa união pode potencialmente alterar a regulação dos genes nesse trecho de DNA.

Em um comentário que acompanha o novo artigo, Zoghbi explica que as descobertas confirmam evidências anteriores de que a MeCP2 está envolvida na organização da cromatina, o material celular que consiste em DNA envolvido em nucleossomos. Mas Qiang Chang, que pesquisa a MeCP2 na Universidade de Wisconsin, em Madison, diz que a relevância dessa função recém-descoberta da MeCP2 para a síndrome de Rett ainda precisa ser provada. A MeCP2 tem outras funções além da ligação com o DNA e mais pesquisas são necessárias para mostrar que esse mecanismo de envolvimento acontece nos neurônios das pessoas com síndrome de Rett e como isso leva aos efeitos de neurodesenvolvimento da doença.

Hamiche espera que as novas descobertas da equipe possam ajudar na busca por um tratamento. Sua equipe continua trabalhando para saber como exatamente a MeCP2 afeta a reorganização da cromatina e a ligação com o nucleossomo.