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Infectious disease

O mapeamento de proteínas encontra 69 tratamentos potenciais para o COVID-19

Muitos são medicamentos aprovados pela FDA que podem ser reaproveitados

by Leigh Krietsch Boerner
March 30, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 12

 

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Credit: John Gross and Xi Liu
Um modelo do complexo de proteínas humanas CUL2ZYG11B que mostra os locais de ligação previstos (vermelho) das proteínas SARS-CoV-2. As proteínas não envolvidas na ligação são mostradas em cores diferentes.

Acesse todo o conteúdo em português da C&EN em cenm.ag/portuguese.

Uma equipe de cientistas encontrou 69 candidatos a medicamentos que podem ajudar a tratar o COVID-19, a doença causada pela infecção do novo coronavírus SARS-CoV-2. Quarenta e um deles já foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA ou estão atualmente em ensaios clínicos para outros usos, e podem estar mais rapidamente disponíveis para os pacientes se forem eficazes.

A equipe, liderada pelo biólogo molecular Nevan Krogan, da Universidade da Califórnia, em São Francisco, identificou 332 proteínas às quais as proteínas do SARS-CoV-2 se ligam e usam para se replicar dentro do corpo humano (bioRxiv, 2020. DOI: 10.1101/2020.03.22.002386). Isso lhes permitiu identificar compostos que podem interferir na capacidade do vírus de interagir com as células. “Se a proteína viral estiver sequestrando as proteínas hospedeiras e nosso medicamento inibir essa proteína, estaremos negando ao vírus a capacidade de sequestrar essa proteína hospedeira”, diz o farmacologista molecular da UCSF Kevan Shokat. Atualmente, não há tratamentos aprovados para o COVID-19. A lista de medicamentos em potencial da equipe inclui medicamentos para diabetes, câncer e hipertensão, além da cloroquina, atualmente em testes clínicos. O remdesivir, um medicamento contra o ebola, que tem como alvo uma protease viral não alvo da triagem da UCSF, também está em ensaios clínicos.

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Logo após o surgimento do SARS-CoV-2, cientistas sequenciaram seu genoma; a equipe de Krogan fez o download em 24 de janeiro. Quando soube da transmissão comunitária na Califórnia, Krogan imediatamente parou de trabalhar em outros projetos e se concentrou no vírus. Os cientistas identificaram 29 genes virais correspondentes a 29 proteínas com as quais as proteínas humanas interagem. “Essencialmente, o que fizemos foi cortar o genoma viral em seus fragmentos de DNA individuais para que pudéssemos estudar as proteínas correspondentes isoladamente”, diz Krogan. A equipe então introduziu cada segmento de DNA em células renais humanas HEK293T e etiquetou cada proteína viral para permitir que os pesquisadores as fisgassem. “O vírus e as proteínas virais precisam de nossas proteínas para nos infectar”, diz Krogan. “Então, qual é essa maquinaria? Quais são essas proteínas?” A equipe conectou 26 das proteínas virais com 332 proteínas humanas.

Com esses dados em mãos, Krogan chamou os químicos para ajudar a encontrar pequenas moléculas que teriam como alvo as proteínas hospedeiras que eles identificaram. Juntamente com Shokat e Brian Shoichet, um biólogo computacional da UCSF, a equipe gerou a lista de medicamentos direcionados a uma ou outra das proteínas hospedeiras destacadas.

O grupo agora está testando os medicamentos candidatos nas células infectadas, na esperança de encontrar um que bloqueie a replicação viral sem efeitos colaterais prejudiciais. Cientistas do Hospital Mount Sinai, em Nova York, e do Instituto Pasteur, em Paris, estão atualmente realizando testes virais com os candidatos contra células infectadas por coronavírus.

O que normalmente leva alguns anos, a equipe concluiu em questão de semanas. Krogan diz que isso foi possível porque sua equipe colaborou com centenas de outros cientistas em 21 outros laboratórios.

A lista de compostos é um bom começo, diz Dennis Liotta, diretor executivo do Instituto Emory para o Desenvolvimento de Medicamentos, “mas há muito trabalho a ser feito para validar os alvos dos medicamentos”.

O artigo foi submetido para publicação em uma revista revisada por pares.

Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.

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