البكتيريا في أحشائنا تفكك العشرات من الأدوية الشائعة

في دراسة يعتبرها أحد الباحثين في مجال المايكروبيوم كواحدة من أهم البحوث التي صدرت في هذا المجال , قام فريق من العلماء بتبيان كيف تعمل المايكروبات السائدة المتواجدة في أمعائنا على استقلاب ما يقارب ثلثي الأدوية الشائع إستخدامها لمعالجة العديد من الأمراض التي تصيب الانسان. نتائج هذه الدراسة تشير إلى أن فاعلية الدواء الفموي (الذي نتناوله بالفم) لا تعتمد فقط على مدى إمتصاص أجسامنا له بل أيضا على ما تفعله به المايكروبات في أمعائنا (Nature 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3).

“إن تأثير البكتيريا على الأدوية هو أكبر مما يظنه معظم الناس” , هذا ما تقوله العالمة في جامعة ميامي نيكول كلات , وهي عالمة مختصة في دراسة كيفية عمل المايكروبات المتواجدة في أحشاء الإنسان على إستقلاب أدوية مرض نقص المناعة المكتسبة (الإيدز) , مع العلم أن هذه العالمة ليست من الفريق الذي قام بهذه الدراسة. تقول هذه العالمة أيضاً أن نتائج هذه الدراسة ودراسات سابقة أخرى على أدوية مختلفة , تشير بوضوح إلى الأهمية البالغة والمتزايدة على ضرورة أن يأخذ مصنعو الأدوية المايكروبات الحيوية بعين الإعتبار عند تطوير واختبار أدوية جديدة. وتقول كلات أيضاً “أعتقد أنه سيأخذ بعض الوقت حتى يتم إدخال هذا الموضوع بعين الإعتبار بالنسبة لمصنّعي الأدوية , ولكن أعتقد ان هذا هو المنحى الذي سيتجه إليه هذا المجال (مجال تصنيع الأدوية)”.

لدراسة كيف تقوم مايكروبات الأحشاء بإستقلاب الأدوية المختلفة, قام فريق بحثي بقيادة أندرو جودمان من كلية الطب في جامعة ييل بفحص 271 جزيئة دوائية صغيرة مقابل 76 سلالة بكتيرية تمثل المجموعات البكتيرية الأكثر شيوعاً في الأحشاء البشرية, من ضمنها كلوستريديا و بكتيرويدز. حيث قام هذا الفريق بفحص أدوية مثل إيماتينيب (دواء للسرطان يباع تحت مسمى جليفيك). فلوكسيتين (يباع تحت مسمى بروزاك), ليفونورجيستريل (يباع كدواء يُستخدم كخطة بديلة لمنع الحمل بشكل طارئ)؛ و ديلتيازيم (يباع تحت مسمى كارتيزيم).

ثلثي هذه الأدوية تعرضت للإستقلاب بواسطة البكتيريا في فحوصات الزراعة المخبرية, بعض تلك الأدوية تعرض للإستقلاب بواسطة بعض البكتريا , وأدوية أخرى تعرضت للإستقلاب بواسطة العديد من البكتريا. باستخدام جهاز مطياف الكتلة, إستطاع الفريق أيضاً تصنيف نواتج عملية الإستقلاب التي نتجت من البكتيريا بعد التغذّي على الأدوية. و استطاعوا أيضاً معرفة أنواع البكتريا المسؤولة عن نواتج إستقلاب محددة, مما أعطاهم القدرة على تتبع وتحديد الأنزيمات التي استخدمتها البكتيريا في عملية إستقلاب الأدوية.

على سبيل المثال, البكتريا من نوع بكتيرويدز فضّلت إستقلاب الروابط الكيميائية من نوع الإيستر والأميد المتواجدة في الأدوية. ووجد الفريق أيضاً أن سلالات البكتيريا التي درسوها تفضل بصورة عامة إستقلاب الأدوية التي تحتوي على مجموعات اللاكتون, ومجموعات النيترو, ومجموعات الآزو, ومجموعات اليوريا.

تقول ماريا زيميرمان-كوجادييفا, وهي عالمة في مجال علم الأحياء الحاسوبي وهي قامت بمعظم العمل في هذه الدراسة, أن التعرف على النواتج الإستقلابية للبكتيريا مهم جداً, لأنها توضح الفرق بين طريقة عمل الكبد وطريقة عمل مايكروبات الأحشاء على إستقلاب الأدوية. إن الكبد يهدف من وراء عملية إستقلاب الأدوية إلى التخلص منها إلى خارج الجسم, وتنتج عن تلك العملية منتجات إستقلاب غير سامة. ولكن بكتيريا الأحشاء تستخدم جزيئات الأدوية هذه كغذاء , وبالتالي تأخذ البكتيريا ما تحتاجه من الجزيئات وتترك الجزيئات الدوائية التي قد تكون سامة, مؤثرةً بذلك على السلامة الدوائية ناهيك عن فعالية الأدوية.

قام العلماء أيضاً في هذه الدراسة بتجربة بعض الأدوية على الفئران المخبرية لتحديد طريقة تعامل بكتيريا الأحشاء مع الأدوية في بيئة واقعية. إستطاع الفريق التحكم بنوع البكتيريا الموجودة بأحشاء الفئران عن طريق العمل على فئران ولدت بدون بكتيريا في الأمعاء ومن ثم تلقيحها بأنواع مختلفة من البكتريا. في إحدى الحالات, وجدوا أن أنزيم نزع الأسيتيل البكتيري كان مسؤولاً عن إستقلاب ديلتيازيم. في حين بدا أن أنزيم الهيدروليز (الحلمهة) البكتيري يستطيع أن يستقلب العديد من الأدوية المختلفة.

كما درس الباحثون عينات من البراز البشري لتحديد ما إذا حدثت عمليات أيض مشابهة في البشر. لقد وجدوا, على سبيل المثال, علاقة بين عدد أنواع البكتيريا الحاملة للجين المسؤول عن أنزيم نزع الأسيتيل وبين كمية الأدوية التي تحمل مجموعة الأسيتيل والتي تم استقلابها.

الفريق البحثي لهذه الدراسة أيضاً يتصور أنه في المستقبل قد نصل إلى مرحلة يقوم بها الأطباء بعمل مسح ميكروبيومي شامل للمريض (تحديد أنواع البكتريا المتواجدة في أحشاء المريض) قبل تلقيه أي علاج لتحديد العلاجات الأكثر فعالية, وإذا لم يكن أي من العلاجات فعالاً, فقد تساعد عملية زرع براز يحتوي على أنواع بكتيرية معينة على تحسين فعالية تلك العلاجات بالنسبة لذلك المريض.

لكن ذلك المستقبل المتصور ما زال بعيداً, كما يقول جيريمي نيكولسون من جامعة مردوخ, وهو خبير بالإستقلاب البشري. إن الجسم البشري معقد. وبكتيريا الأحشاء تتواجد في تجمعات دائمة التغيير مع الوقت. إن النظام الغذائي لشخص ما يؤثر على ما هو موجود بالأحشاء, كما يقول نيكولسون, وكل هذا يمكن أن يكون له تأثير على كيفية إستقلاب الادوية في الأحشاء.

نيكولسون يقول أن الدراسة “طال انتظارها” لكن ما زالت أولية.

جودمان يوافقه الرأي ويقول: “يمكنني القول أن هذه ما تزال بمثابة الأيام الأولى في هذا المجال”. ويعتقد جودمان أن الفحص الميكروبيومي أثناء تطوير الأدوية سيجنب شركات الأدوية الكثير من الإحباط على المدى البعيد. ويقول أيضاً “ما نأمله هو أن تساعد هذه المعلومات في تحديد المركبات الدوائية في المرحلة ما قبل السريرية (قبل التجربة على البشر) والتي من المرجح أن تكون فرصة نجاحها أكبر”.