Nuestra flora bacteriana descompone docenas de los medicamentos más comunes

En un estudio, al que un experto en microbiomas denomina “uno de los artículos más importantes jamás publicado en todo su campo”, un equipo de científicos ha catalogado cómo las especies dominantes de microbios que viven en nuestro intestino metabolizan alrededor de dos tercios de los fármacos comunes para el tratamiento de un amplio espectro de las enfermedades humanas. El hallazgo sugiere que la eficacia de un fármaco puede no estar condicionada únicamente por cómo lo absorba nuestro cuerpo, sino también por lo que haga nuestra flora intestinal con él (Nature 2019, DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3).

Las bacterias interaccionan con los fármacos más de lo que la mayoría de la gente se imagina, comenta Nichole Klatt, una científica de la Universidad de Miami que estudia el metabolismo de los fármacos para el VIH por la flora intestinal, y que no está involucrada en el estudio. Añade que estos hallazgos, junto con otros estudios menores previos relacionados con fármacos aislados, subrayan el papel crítico que desempeña el microbioma y que ha de tenerse en cuenta a la hora de diseñar y probar nuevos medicamentos. “Pienso que aún tardaremos un poco en incorporar esta idea y en hacer que cale entre el público. Pero creo que es así cómo evolucionará este campo”, dice.

Para estudiar cómo los microbios metabolizan los distintos fármacos, el equipo investigador, dirigido por Andrew Goodman de la Escuela de Medicina en la Universidad de Yale, ensayó 271 fármacos de pequeño tamaño molecular frente a 76 cepas bacterianas que representan los grupos de bacterias mayoritarios en el intestino, incluyendo Clostridia y Bacteroides. Probaron medicamentos como imatinib, un fármaco antitumoral comercializado como Gleevec; fluoxetina, vendido como Prozac; levonorgestrel, la píldora contraceptiva de emergencia; y diltiazem, un antihipertensivo comercializado como Cardizem.

Dos tercios de estos fármacos fueron metabolizados por las bacterias en cultivos de prueba en el laboratorio, algunos sólo por un puñado de especies, otros por muchas. Mediante espectrometría de masas, el equipo logró clasificar los metabolitos desechados por las bacterias después del “gran banquete de drogas”. Los investigadores emparejaron a cada una de las diferentes especies de bacteria con su metabolito específico, lo que hizo posible localizar las encimas que cada bacteria utilizó para metabolizar los fármacos.

Por ejemplo, a las Bacteriodes les gusta picotear grupos éster y amida. En general, descubrieron que las especies bacterianas que habían examinado metabolizaban preferentemente fármacos que contienen grupos lactona, nitro, azo y urea.

Identificar los metabolitos producidos por las bacterias es importante, dice Maria Zimmermann-Kogadeeva, bióloga computacional responsable de gran parte del trabajo, porque enfatiza la diferencia que existe entre el hígado y la flora intestinal en el metabolismo de fármacos. El hígado metaboliza con el objetivo de eliminar el fármaco, y no tiende a formar subproductos tóxicos. Pero las bacterias utilizan estas pequeñas moléculas como comida, tomando lo que necesitan, y lo que desechan puede resultar tóxico, afectando a la seguridad del medicamento, además de a su eficacia.

Los científicos también ensayaron algunos medicamentos en ratones para determinar cómo las bacterias, en un intestino real, tratan a las moléculas. Se controlaron las especies bacterianas intestinales al trabajar con animales nacidos sin flora intestinal que fueron inoculados con diferentes especies a posteriori. En un caso se encontró que la encima que produce desacetilación, era la responsable de metabolizar diltiazem. Por otro lado, la hidrolasa bacteriana parece metabolizar muchos fármacos diferentes.

Los investigadores también estudiaron muestras de heces humanas para determinar si un metabolismo similar tiene lugar en las personas. Por ejemplo, se encontró una relación entre el número de especies bacterianas que portan genes para la desacetilasa, y la cantidad de moléculas metabolizadas de fármaco que contienen acetilo.

El equipo investigador prevé que en un futuro los médicos examinarán el microbioma del paciente antes de decidir qué medicamentos pueden funcionar mejor, o si no funciona ninguna, considerar si un trasplante fecal de una especie bacteriana específica podría ser de ayuda.

Aunque ese futuro aún está lejos, según explica Jeremy Nicholson de la Universidad de Murdoch, experto en metabolismo humano. El cuerpo humano es complejo. La flora intestinal existe en comunidades que cambian a lo largo del tiempo. La dieta humana modula el contenido de nuestro intestino, comenta, y todo esto probablemente influencia cómo se metabolizan los fármacos.

Nicholson dice que ya era hora de hacer este estudio, aunque sea un trabajo preliminar.

Goodman está de acuerdo. “Diría que el estudio aún está en una fase temprana”, comenta. Cree que examinar el microbioma durante la fase de desarrollo de los fármacos puede ahorrar mucha frustración a la industria a largo plazo. “Esperamos que esta información sea provechosa para identificar qué compuestos en estudios preclínicos son los que tienen más posibilidades de éxito”.