Buscando una cura para el coronavirus en la sangre

La sangre de las personas que se han recuperado de COVID-19 podría ser la sustancia más buscada del mundo en este momento. Contiene una reserva de anticuerpos, producidos por células inmunes que han llevado a cabo con éxito un ataque contra el virus invasor, SARS-CoV-2. Si bien existen múltiples esfuerzos que se centran en reutilizar los medicamentos existentes para combatir este nuevo virus, como remdesivir o cloroquina, muchos científicos creen que la ruta más rápida hacia nuevas terapias para tratar la infección podría ser la recolección de esos anticuerpos.

Estas terapias basadas en anticuerpos podrían ser muy diferentes entre sí. La más sencilla, y la única que ya se está probando en personas con COVID-19, es el plasma convaleciente: la parte de la sangre que tiene un nivel alto de anticuerpos y que ha sido donada por alguien que se recuperó de la enfermedad. En el otro extremo del espectro, las compañías están analizando meticulosamente el plasma de aquellas personas que se han recuperado de la enfermedad y de animales inmunizados. El objetivo es seleccionar los mejores anticuerpos, aquellos que puedan usarse como terapia de anticuerpos monoclonales tradicionales. Estos enfoques, y otros intermedios, se dirigen hacia la clínica a un ritmo acorde a la pandemia.

La terapia basada en anticuerpos que más rápido podría llegar a las personas con COVID-19 es el plasma convaleciente: la parte de la sangre clara, amarillenta y llena de proteínas, que es recolectada de aquellas personas que se han recuperado recientemente de una infección. Los donantes potenciales deben esperar al menos 14 días para que desaparezcan sus síntomas de COVID-19 y luego deben dar negativo en el virus y positivo en anticuerpos contra el SARS-CoV-2 antes de donar su plasma.

“Es una idea que se remonta a la gripe de 1918”, dice Warner Greene, virólogo del Instituto Gladstone de Virología e Inmunología. Se ha utilizado con diversos grados de éxito en muchas enfermedades infecciosas, incluido el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) y la enfermedad por el virus del Ébola. “No es una cura”, dice Greene. “Simplemente te da suficiente tiempo para producir tus propios anticuerpos”. Y eso podría ser particularmente importante para las personas mayores, cuyos sistemas inmunes no desarrollan una respuesta tan fuerte.

El 27 de marzo, un equipo de investigadores en el Shenzhen Third People’s Hospital en China publicó un pequeño estudio de observación que muestra que cinco personas con COVID-19 que recibieron plasma convaleciente mejoraron (JAMA, J. Am. Med. Assoc. 2020, DOI: 10.1001/jama.2020.4783). Los hospitales de Houston y de la ciudad de Nueva York comenzaron a proporcionar plasma convaleciente a las personas con COVID-19 al día siguiente.

Pocos días después, el 3 de abril, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. anunció un nuevo esfuerzo nacional coordinado para facilitar el acceso al plasma convaleciente. La Clínica Mayo es el punto de contacto para los donantes y para los médicos que solicitan plasma convaleciente, y la Cruz Roja estadounidense está recolectando y distribuyendo el plasma. Varios hospitales y universidades en EE.UU. están planeando ensayos clínicos para evaluar la efectividad de la técnica.

“Habrá datos anecdóticos de pacientes muy enfermos a los que se les tratará con plasma convaleciente, por lo que en las próximas semanas podríamos tener algunas pistas sobre la eficacia”, dice Jeffrey Henderson, bioquímico de enfermedades infecciosas en la Universidad de Washington en St. Louis. “También es posible que la enfermedad esté demasiado avanzada en muchos de estos pacientes como para que el plasma sea muy útil. Hay muchas incógnitas sobre COVID-19. Estamos adquiriendo conocimiento de una manera rápida, pero gradual, en este momento”.

Otros grupos están recolectando plasma convaleciente como ingrediente base para un producto refinado al que las compañías llaman globulina hiperinmune, en el cual las fracciones de anticuerpos de las donaciones de plasma se aíslan y se agrupan en una terapia concentrada. “Es mucho más potente que el plasma convaleciente”, dice Christopher Morabito, jefe de I+D de la Unidad de negocios de terapias derivadas de plasma de Takeda Pharmaceutical.

Takeda y CSL Behring, dos compañías que controlan aproximadamente la mitad del mercado de terapias derivadas de plasma, y otras cuatro compañías más pequeñas formaron a principios de abril una alianza para comenzar a recolectar plasma convaleciente y así hacer una terapia hiperinmune única y libre de marca. Emergent BioSolutions, Grifols y SAB Biotherapeutics están desarrollando sus propias terapias hiperinmunes para COVID-19 con el apoyo de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado de EE.UU.

CSL, Emergent, Grifols y Takeda venden terapias hiperinmunes ya aprobadas, destinadas a tratar enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia o infecciones de patógenos específicos, como el ántrax y la rabia. Todos están llevando a cabo ensayos clínicos acelerados y otros exámenes reglamentarios para sus tratamientos COVID-19. Morabito dice que Takeda planea saltarse los estudios de seguridad en humanos y estudios más pequeños para medir la eficacia y pasar directamente a un ensayo de Fase III este verano. Mientras tanto, Emergent tiene como objetivo comenzar un ensayo de Fase II en septiembre, si la compañía puede comenzar a fabricar la terapia este verano, dice Laura Saward, jefa de la Unidad de Negocio de Anticuerpos Terapéuticos en Emergent. “Los tiempos dependen de que podamos obtener las fuentes de plasma necesarias”, agrega.

Aunque el plasma convaleciente puede aplicarse más rápidamente que la terapia hiperinmune a la hora de ayudar a las personas con COVID-19, la concentración de anticuerpos que atacan al SARS-CoV-2 y, por tanto, la potencia del plasma, varía de un donante a otro. Saward dice que las terapias hiperinmunes, que agrupan anticuerpos de muchos donantes, estarán diseñadas para tener niveles de anticuerpos más consistentes y, con suerte, funcionarán de manera más predecible.

Las compañías dicen que es demasiado pronto para saber cuántos pacientes pueden ser tratados con una donación de plasma, pero es probable que no sean más que unos pocos, en el mejor de los casos. Emergent espera evitar posibles retrasos en la recolección de plasma al producir también globulinas hiperinmunes en caballos vacunados con fragmentos enteros o parciales de SARS-CoV-2. SAB lleva este concepto un paso más allá, confiando plenamente en su rebaño de ganado genéticamente modificado en Sioux Falls, Dakota del Sur, como la fuente de su terapia hiperinmune experimental para COVID-19, que se espera que esté lista para pruebas clínicas este verano.

Otros esperan poder sortear las limitaciones causadas por la oferta de donantes, ya sean humanos, equinos o bovinos. David Johnson, CEO de GigaGen, dice que el enfoque hiperinmune es “de la vieja escuela”. Las terapias hiperinmunes son un tipo de terapia de anticuerpos policlonales, en la que diferentes tipos de células B producen distintos anticuerpos diferentes que atacan un solo virus. GigaGen se especializa en terapias de anticuerpos policlonales que se pueden fabricar a escala industrial en biorreactores. Esta start-up recolectará sangre de entre 50 y 100 personas recuperadas de COVID-19, para encontrar células B que produzcan anticuerpos para el SARS-CoV-2 y después copiar los genes de esas células B en líneas celulares genéticamente modificadas que producirán en biorreactores estos anticuerpos contra el virus.

El enfoque de GigaGen que emplea anticuerpos policlonales es similar a la producción tradicional de anticuerpos monoclonales, salvo que en lugar de producir en masa un solo anticuerpo, el producto de GigaGen contenga probablemente miles de anticuerpos diferentes. Sería como “recrear todo el sistema inmunitario” en un medicamento, dice Johnson. La compañía espera comenzar la fabricación en julio y comenzar los ensayos clínicos a principios de 2021. Sin embargo, la estrategia terapéutica y de fabricación no está probada, y su programa COVID-19 podría ser la primera terapia de inicio probada en humanos.

Pero el plasma convaleciente es útil solo si podemos acceder a personas que ya se hayan recuperado. Además, los investigadores destacan que nuestro sistema inmune a menudo no produce sus mejores anticuerpos hasta un par de semanas después de la recuperación. En medio de una pandemia en ciernes, esperar un mes o más para obtener las primeras muestras parece demasiado.

Por lo tanto, los científicos están tratando de filtrar los numerosos anticuerpos producidos por nuestras células inmunes y así tratar de identificar los más efectivos: los llamados anticuerpos neutralizantes, que se unen a un patógeno y evitan que infecte las células. Alguna combinación de este tipo de anticuerpos podría, en teoría, convertirse en una terapia. Y los investigadores ya tienen experiencia en la identificación de anticuerpos neutralizantes a raíz de coronavirus similares: los que causan SARS y MERS.

De hecho, cuando llegó el SARS-CoV-2, algunas compañías recurrieron primero a estos anticuerpos neutralizantes de SARS y MERS. Vir Biotechnology comenzó a detectar anticuerpos contra el SARS y el MERS a fines de enero y, a mediados de febrero, encontró dos que neutralizaban el SARS-CoV-2. Desde entonces, Vir ha establecido colaboraciones para hacer llegar estos anticuerpos a los pacientes: un pacto con WuXi Biologics y Biogen fabricará esos anticuerpos, mientras que otro acuerdo con Xencor desarrollará la tecnología necesaria para hacer que los anticuerpos circulen en el torrente sanguíneo por más tiempo. En abril, GlaxoSmithKline invirtió 250 millones de dólares en Vir y acordó ayudar a acelerar el desarrollo de los dos anticuerpos de Vir. Vir espera que los ensayos clínicos puedan comenzar este verano, tan pronto como julio.

La rapidez del descubrimiento, negociación y salto a la investigación clínica reflejan la presión que las empresas están sintiendo durante esta pandemia. Y aunque nunca se ha aprobado ninguna terapia de SARS, la velocidad de Vir puede atribuirse en parte al hecho de que tenía varios anticuerpos contra el SARS encima de la mesa.

Pero algunos científicos dudan de que estos anticuerpos antiguos sean útiles para tratar COVID-19.

“Todavía está por descubrir un medicamento que pueda usarse contra dos virus y ser eficaz”, dice Christos Kyratsous , jefe de investigación de enfermedades infecciosas en Regeneron Pharmaceuticals. Es posible diseñar medicamentos que se dirijan a múltiples coronavirus, dice, “pero cuanto más amplio sea su uso, más difícil será descubrir algo que sea importante”.

Por eso la mayoría de los grupos de investigación se están centrando en encontrar anticuerpos neutralizantes diseñados específicamente para el SARS-CoV-2. Tanto los laboratorios industriales como los académicos están adoptando diversos enfoques para descubrir o bien anticuerpos monoclonales o bien preparar cócteles de estos anticuerpos para tratar COVID-19. Regeneron se ha convertido en un líder en la carrera de anticuerpos monoclonales adoptando un enfoque que de algún modo es único. La compañía utiliza ratones genéticamente modificados para producir anticuerpos humanos cuando se exponen a un virus. Es el mismo enfoque que utilizó Regeneron en 2014 para descubrir tres anticuerpos monoclonales contra el virus del Ébola.

Esos anticuerpos se usaron en un tratamiento experimental llamado REGN-EB3 durante el brote de Ébola en la República Democrática del Congo en 2018 y 2019. El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a la abrumadora evidencia de que la terapia de Regeneron salvó significativamente más vidas que ZMapp, otro trío de anticuerpos monoclonales. Regeneron planea presentar REGN-EB3 a la FDA para examinarla este año.

Motivado por su éxito con el Ébola, Regeneron dio luz verde a un programa para el descubrimiento de anticuerpos monoclonales para el SARS-CoV-2, poco después de que el genoma del virus fuera publicado a mediados de enero. Regeneron había trabajado previamente en dos anticuerpos para el coronavirus MERS en 2016. Al igual que otros coronavirus, el que causa MERS se une a la superficie de las células humanas usando su proteína espiga. Dado que algunos anticuerpos que se dirigen a las proteínas espiga de los virus que causan SARS y MERS pueden evitar que los virus infecten las células, el equipo de Kyratsous decidió buscar anticuerpos que se unan a la proteína espiga del SARS-CoV-2.

A principios de febrero, los científicos de Regeneron comenzaron a inmunizar a sus ratones genéticamente modificados con la proteína espiga SARS-CoV-2, producida a partir de las instrucciones genéticas extraídas del genoma del virus. Después de que los ratones mostrasen una fuerte respuesta de anticuerpos a la proteína espiga, el equipo comenzó a aislar las células B de los ratones para examinarlas y encontrar los anticuerpos más potentes producidos por los ratones. “Examinamos 3.000 o 4.000 y terminamos con unos pocos cientos que bloquean la entrada de coronavirus en las células”, dice Kyratsous. A finales de marzo, el equipo comenzó a reducir ese número para encontrar los dos primeros que se unen a sitios no superpuestos de la proteína espiga. La compañía también aislará anticuerpos en plasma convaleciente humano para compararlos con los mejores anticuerpos de ratón.

Mientras ese trabajo sigue su curso, otros científicos de Regeneron ya están preparando las líneas celulares que finalmente se utilizarán para fabricar sus dos principales anticuerpos. El trabajo en paralelo es necesario para que la empresa de biotecnología cumpla con los tiempos necesarios para tener su primer lote de anticuerpos listo y realizar las pruebas clínicas en junio.

Kyratsous dice que Regeneron intentará estudiar sus principales anticuerpos en modelos de ratones y monos de COVID-19 a finales de mayo o principios de junio, por lo que estos estudios en animales probablemente comenzarán poco antes o al mismo tiempo que un ensayo clínico. El tiempo que se tarde en aprobar los anticuerpos de Regeneron para probarlos en humanos dependerá de la gravedad de la pandemia en ese momento, dice Kyratsous. “Será un cálculo de riesgo-beneficio”.

La pandemia de COVID-19 está poniendo a prueba los límites de lo que significa el desarrollo rápido de fármacos. Los programas de anticuerpos monoclonales iniciados en enero o febrero que comiencen las pruebas este verano establecerán récords por su velocidad. Pero incluso con esa velocidad, la fabricación de anticuerpos monoclonales y el aumento de la producción a lotes más grandes es un proceso laborioso y requiere mucho tiempo.

Mucho antes de que comenzara esta pandemia, una división del Departamento de Defensa de los Estados Unidos había estado trabajando con socios académicos y de la industria para desarrollar un plan para pasar de la identificación de patógenos a las pruebas en humanos de una nueva terapia en solo 60 días.

A fines de 2017, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) lanzó su programa de 4 años de la Plataforma de Prevención de Pandemias (P3). Su misión era “detener la propagación de cualquier brote de enfermedad infecciosa antes de que pueda convertirse en una pandemia”.

Cuatro equipos separados de AbCellera Biologics, Duke University, MedImmune y Vanderbilt University fueron elegidos para desarrollar herramientas y estrategias de cara a completar dos tareas: primero, identificar rápidamente los anticuerpos que pueden neutralizar un nuevo patógeno; y segundo, codificar el anticuerpo en ADN o ARN mensajero (ARNm) para inyecctarlo en humanos, donde ese código de ácido nucleico transformará las células de un individuo en una fábrica de medicamentos personal . La gerente del programa DARPA P3, Amy Jenkins, anticipa que estas terapias de ácido nucleico pueden desarrollarse mucho más rápidamente que los anticuerpos tradicionales.

Cada año, el programa hace que los investigadores pongan a prueba sus desarrollos tecnológicos en un desafío simulado. En enero de 2019, los grupos recibieron plasma convaleciente de los sobrevivientes del virus Zika. Este enero, Jenkins estaba visitando uno de los equipos P3 en el Centro de Vacunas Vanderbilt justo cuando se estaba preparando para un nuevo desafío. Después de que el primer caso de coronavirus llegara a los EE.UU., el equipo decidió saltarse la prueba y tratar de hacer una terapia con anticuerpos de verdad.

James Crowe y Robert Carnahan, director y director asociado del Centro de Vacunas Vanderbilt, respectivamente, comenzaron a establecer rápidamente contactos con los proveedores de atención médica y las autoridades sanitarias locales y así identificar algunos de los primeros casos de COVID-19 en Norteamérica, para identificar pacientes recuperados que pueden donar su plasma. El equipo de Vanderbilt finalmente obtuvo cuatro muestras que han servido para identificar aproximadamente 1500 anticuerpos que atacan al SARS-CoV-2. Ahora los investigadores están trabajando con colaboradores académicos para determinar cuáles de esos anticuerpos son mejores para neutralizar el virus.

AbCellera, otro grupo P3, recibió su primera muestra de plasma convaleciente el 25 de febrero. En solo 8 días, la start-up había identificado 500 anticuerpos únicos que se unen a la proteína espiga del SARS-CoV-2. AbCellera ahora examina estos anticuerpos junto con sus socios en los Institutos Nacionales de Salud para ver cuáles son los mejores para neutralizar el virus. La farmacéutica Eli Lilly and Company se ha comprometido a fabricar los mejores para llevar a cabo ensayos clínicos, que pueden comenzar a fines de julio.

Jenkins dice que los grupos P3 seguirán haciendo terapias con anticuerpos tradicionales durante esta pandemia en lugar de codificarlos en ADN o ARNm. “Estas tecnologías siguen presentando bastantes riesgos”, dice ella.

Pero incluso los anticuerpos monoclonales tradicionales están relativamente poco testados como tratamientos de enfermedades infecciosas. Estos medicamentos son generalmente caros de producir y, aunque se han producido varios anticuerpos monoclonales experimentales, solo uno, el palivizumab de MedImmune, que previene las infecciones del virus sincitial respiratorio (VSR) en niños, ha demostrado que puede prevenir enfermedades infecciosas en humanos.