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Biologics

Procurando uma cura para o coronavírus no sangue

Os cientistas recorrem ao plasma convalescente, terapia hiperimune e anticorpos monoclonais para tratar a COVID-19

by Ryan Cross
April 13, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 14

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Credit: Regeneron
O laboratório de fabricação pré-clínica da Regeneron Pharmaceuticals, onde anticorpos selecionados para estudos pré-clínicos e toxicológicos serão feitos em biorreatores de aço inoxidável.

Acesse todo o conteúdo em português da C&EN em cenm.ag/portuguese.

O sangue de pessoas que se recuperaram da COVID-19 pode ser a substância mais procurada do mundo no momento. Ele contém um estoque de anticorpos produzidos por células imunológicas que executaram com sucesso um ataque ao vírus invasor: o SARS-CoV-2. Embora vários esforços estejam se concentrando em redirecionar os medicamentos existentes, como o remdesivir ou a cloroquina, para combater esse novo vírus, muitos cientistas pensam que o caminho mais rápido para novas terapias projetadas especificamente para tratar a infecção poderia vir da coleta desses anticorpos.

Essas terapias baseadas em anticorpos podem ter várias formas. A mais simples, e o única que já está sendo testado em pessoas com a COVID-19, é o plasma convalescente, a porção de sangue rica em anticorpos doada por alguém que se recuperou da doença. No outro extremo do espectro, as empresas estão analisando meticulosamente o plasma de humanos recuperados ou animais imunizados para selecionar os melhores anticorpos, que elas podem usar para fabricar terapias tradicionais de anticorpos monoclonais. Essas abordagens, e outras intermediárias, estão se aproximando da clínica em um ritmo pandêmico.

A terapia baseada em anticorpos que pode atingir as pessoas com a COVID-19 mais rapidamente é o plasma convalescente, a parte clara, amarelada e cheia de proteína do sangue coletada de pessoas que se recuperaram recentemente de uma infecção. Os doadores em potencial devem esperar pelo menos 14 dias para que os sintomas da COVID-19 sejam eliminados e, em seguida, devem ser negativos para o vírus e positivos para anticorpos para o SARS-CoV-2 antes de doar o plasma.

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“É uma ideia que remonta à gripe espanhola de 1918”, diz Warner Greene, virologista do Instituto Gladstone de Virologia e Imunologia. Tem sido usada com graus variados de sucesso em muitas doenças infecciosas, incluindo síndrome respiratória aguda grave (SARS), síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) e doença do vírus Ebola. “Não é uma cura”, diz Greene. “Apenas se ganha tempo suficiente para criar seus próprios anticorpos.” E isso pode ser especialmente importante para pessoas mais velhas, cujos sistemas imunológicos não preparam uma resposta imune tão vigorosamente.

Em 27 de março, uma equipe de pesquisadores do Hospital Terceiro Povo de Shenzhen, na China, publicou um pequeno estudo observacional mostrando que cinco pessoas com a COVID-19 que receberam plasma convalescente melhoraram (JAMA, J. Am. Med. Assoc. 2020, DOI: 10.1001/jama.2020.4783). Hospitais em Houston e Nova York começaram a fornecer plasma convalescente para pessoas com a COVID-19 no dia seguinte.

Alguns dias depois, em 3 de abril, a Food and Drug Administration dos EUA anunciou um novo esforço nacional coordenado para otimizar o acesso ao plasma convalescente. A Mayo Clinic é o ponto de contato de doadores e médicos que solicitam plasma convalescente, e a Cruz Vermelha Americana está coletando e distribuindo o plasma. Vários hospitais e universidades nos EUA estão planejando ensaios clínicos para avaliar a eficácia da técnica.

“Haverá dados anedóticos de pacientes muito doentes que receberão plasma convalescente nas próximas semanas que poderão fornecer dicas sobre eficácia”, diz Jeffrey Henderson, bioquímico de doenças infecciosas da Universidade de Washington em St. Louis. “Também é possível que a doença esteja muito avançada em muitos desses pacientes para que o plasma tenha muita utilidade. Existem muitas incógnitas sobre a COVID-19. Estamos adquirindo conhecimento de uma maneira rápida, mas fragmentada, no momento.”

Outros grupos estão coletando plasma convalescente como ingrediente básico para um produto refinado que as empresas chamam de globulina hiperimune, na qual as frações de anticorpos das doações de plasma são isoladas e agrupadas em uma terapia concentrada. “É muito mais potente que o plasma convalescente”, diz Christopher Morabito, chefe de P&D da Unidade de Negócios de Terapias Derivadas a Plasma da Takeda Pharmaceutical.

A Takeda e a CSL Behring, duas empresas que controlam cerca de metade do mercado de terapias derivadas de plasma, e quatro empresas menores formaram uma aliança no início de abril para começar a coletar plasma convalescente para fazer uma terapia hiperimune única e sem marca. A Emerging BioSolutions, a Grifols e a SAB Biotherapeutics estão desenvolvendo suas próprias terapias hiperimunes para a COVID-19, com o apoio da Autoridade de Pesquisa e Desenvolvimento Biomédico Avançado dos EUA.

A CSL, a Emergent, a Grifols e a Takeda vendem terapias hiperimunes aprovadas destinadas a tratar doenças de imunodeficiência ou infecções específicas por patógenos, como antraz e raiva, e todos estão apostando em ensaios clínicos acelerados e em revisões regulatórias de seus tratamentos com a COVID-19. Morabito diz que a Takeda planeja ignorar estudos de segurança em humanos e estudos menores para avaliar a eficácia e pular direto para um estudo de Fase III neste verão. Enquanto isso, a Emergent tem como objetivo iniciar um teste de Fase II em setembro, se a empresa puder começar a fabricar neste verão, diz Laura Saward, chefe da Unidade de Negócios de Anticorpos Terapêuticos da Emergent. “A linha do tempo geral depende muito da obtenção de fontes suficientes de plasma”, acrescenta ela.

Embora o plasma convalescente possa ser implantado para ajudar as pessoas com a COVID-19 mais rapidamente do que a terapia hiperimune, a concentração de anticorpos no plasma direcionados ao SARS-CoV-2 e, portanto, a potência do plasma variará de doador para doador. Saward diz que as terapias hiperimunes, que agrupam anticorpos de muitos doadores, serão projetadas para ter níveis mais consistentes de anticorpos e, com sorte, funcionarão mais previsivelmente.

As empresas dizem que é muito cedo para saber quantos pacientes podem ser tratados com uma doação de plasma, mas é provável sejam poucos, na melhor das hipóteses. A Emergent espera evitar possíveis atrasos na coleta de plasma, produzindo também globulinas hiperimunes em cavalos vacinados com pedaços inteiros ou parciais do SARS-CoV-2. A SAB leva esse conceito um passo adiante, confiando totalmente em seu rebanho de gado geneticamente modificado em Sioux Falls, Dakota do Sul, como fonte de sua terapia hiperimune experimental para a COVID-19, que ele espera estar pronto para testes clínicos neste verão.

Outros esperam evitar quaisquer limitações de suprimento por parte dos doadores - humanos, equinos ou bovinos. David Johnson, CEO da GigaGen, chama a abordagem hiperimune de “velha guarda”. As terapias hiperimunes são um tipo de terapia com anticorpos policlonais, na qual muitos anticorpos diferentes contra um vírus são produzidos por muitas células B diferentes. A GigaGen é especializada em terapias de anticorpos policlonais, que podem ser fabricadas em escala em biorreatores. A startup irá coletar sangue de cerca de 50 a 100 pessoas que se recuperaram da COVID-19, encontrar células B que produzem anticorpos para o SARS-CoV-2 e depois copiar os genes dessas células em linhas celulares geneticamente modificadas que acionam esses anticorpos direcionados ao vírus em biorreatores.

A abordagem de anticorpos policlonais da GigaGen é comparável à produção tradicional de anticorpos monoclonais, exceto que, em vez da produção em massa de um único anticorpo, o produto da GigaGen provavelmente conteria milhares de anticorpos diferentes. É como “recriar todo o sistema imunológico” em uma droga, diz Johnson. Ele espera começar a fabricar em julho e iniciar os ensaios clínicos no início de 2021. No entanto, a estratégia terapêutica e de fabricação não está comprovada e seu programa COVID-19 pode ser a primeira terapia da start-up testada em seres humanos.

Mas o plasma convalescente é útil apenas se houver pessoas ao redor que se recuperaram. Além disso, os cientistas dizem que nosso sistema imunológico geralmente não produz seus melhores anticorpos até duas semanas após a recuperação. Em meio a uma pandemia crescente, esperar um mês ou mais pelas primeiras amostras parece muito tempo.

Portanto, os cientistas estão tentando filtrar os muitos anticorpos produzidos por nossas células imunológicas para identificar os mais eficazes - os chamados anticorpos neutralizantes, que se ligam a um patógeno e o impedem de infectar células. Teoricamente, alguma combinação deles poderia ser transformada em uma droga. E os pesquisadores já têm experiência na identificação de anticorpos neutralizantes de coronavírus semelhantes - os que causam a SARS e a MERS.

De fato, com a chegada do SARS-CoV-2, algumas empresas recorreram primeiro a esses anticorpos neutralizadores da SARS e MERS. A Vir Biotechnology começou a rastrear anticorpos da SARS e MERS no final de janeiro e, em meados de fevereiro, encontrou dois que neutralizavam o SARS-CoV-2. Desde então, a Vir estabeleceu parcerias para levar esses a pacientes: um pacto com a WuXi Biologics e a Biogen se preparará para fabricar esses anticorpos, enquanto um acordo com a Xencor se concentra em tecnologia para fazer com que os anticorpos circulem na corrente sanguínea por mais tempo. Em abril, a GlaxoSmithKline fez um investimento de US $ 250 milhões na Vir e concordou em ajudar a acelerar o desenvolvimento dos dois anticorpos da Vir. A Vir espera que os ensaios clínicos possam começar neste verão, já em julho.

A rapidez da descoberta, negociação e tradução para a clínica destaca a urgência que as empresas estão sentindo durante a pandemia. E, embora nenhuma terapia com a SARS tenha sido aprovada, a velocidade da Vir pode ser parcialmente atribuída ao fato de ele possuir vários anticorpos da SARS de prontidão.

Mas alguns cientistas duvidam que esses anticorpos antigos serão úteis no tratamento da COVID-19.

“Ainda estou para ver um medicamento que possa ser usado contra dois vírus e ser eficaz”, diz Christos Kyratsous, chefe de pesquisa de doenças infecciosas da Regeneron Pharmaceuticals. É possível projetar medicamentos direcionados a vários coronavírus, diz ele, “mas quanto mais amplo você fica, mais difícil é descobrir algo que seja importante”.

É por isso que a maioria dos grupos estejam focando em anticorpos neutralizantes projetados especificamente para o SARS-CoV-2. Os laboratórios da indústria e acadêmicos estão adotando uma variedade de abordagens para descobrir anticorpos monoclonais ou arranjar coquetéis desses anticorpos para tratar a COVID-19. A Regeneron emergiu como líder na corrida de anticorpos monoclonais, adotando uma abordagem um pouco única. A empresa usa camundongos geneticamente modificados para produzir anticorpos humanos quando expostos a um vírus. É a mesma abordagem que a Regeneron usou para descobrir três anticorpos monoclonais para o vírus Ebola durante o surto de 2014.

Esses anticorpos foram usados em um tratamento experimental chamado REGN-EB3 durante o surto de Ebola na República Democrática do Congo em 2018 e 2019. O teste foi interrompido mais cedo por causa de evidências esmagadoras de que a terapia da Regeneron salvou significativamente mais vidas que o ZMapp, outro trio de anticorpos monoclonais. A Regeneron planeja enviar o REGN-EB3 ao FDA para revisão este ano.

Motivado por seu sucesso com o Ebola, a Regeneron iniciou um programa de descoberta de anticorpos monoclonais para o SARS-CoV-2 logo após o genoma do vírus ter sido publicado online em meados de janeiro. A Regeneron já havia trabalhado em dois anticorpos para o coronavírus MERS em 2016. Como outros coronavírus, o que causa a MERS se liga à superfície das células humanas usando sua proteína S. Como alguns anticorpos que têm como alvo as proteínas S dos vírus que causam a SARS e MERS podem impedir que os vírus infectem as células, a equipe de Kyratsous decidiu procurar anticorpos que se ligassem à proteína S do SARS-CoV-2.

No início de fevereiro, os cientistas da Regeneron começaram a imunizar seus ratos geneticamente modificados com a proteína S do SARS-CoV-2, produzida com as instruções genéticas no genoma do vírus. Depois que os camundongos prepararam uma forte resposta de anticorpos à proteína S, a equipe começou a isolar as células B dos camundongos e examiná-las para encontrar os anticorpos mais potentes produzidos pelos camundongos contra o SARS-CoV-2. “Examinamos 3.000 ou 4.000 e acabamos com algumas centenas que bloqueiam a entrada de coronavírus nas células”, diz Kyratsous. No final de março, a equipe começou a diminuir esse número para encontrar os dois primeiros que se ligam a locais não sobrepostos da proteína S. A empresa também isolará anticorpos no plasma convalescente humano para compará-los aos melhores anticorpos de camundongo.

Embora esse trabalho esteja em andamento, outros cientistas da Regeneron já estão preparando as linhagens celulares que serão usadas para fabricar seus dois melhores anticorpos. O trabalho paralelo é necessário para que a empresa de biotecnologia cumpra seu ambicioso cronograma de ter seu primeiro lote de anticorpos pronto para testes clínicos em junho.

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Kyratsous diz que a Regeneron está estudando seus melhores anticorpos em modelos de camundongos e macacos da COVID-19 no final de maio ou início de junho, o que significa que esses estudos em animais provavelmente começarão logo antes ou ao mesmo tempo de um ensaio clínico. A urgência da Regeneron em testar seus anticorpos em humanos refletirá a gravidade da pandemia no momento, diz Kyratsous. “Será um cálculo de risco-benefício.”

A pandemia da COVID-19 está testando os limites do que significa desenvolvimento rápido de medicamentos. Os programas de anticorpos monoclonais iniciados em janeiro ou fevereiro que começam a ser testados neste verão estabelecerão recordes de velocidade. Mas, mesmo com essa velocidade, a fabricação de anticorpos monoclonais e o escalonamento de lotes maiores é algo trabalhoso e demorado.

Muito antes do início dessa pandemia, uma divisão do Departamento de Defesa dos EUA trabalhava com parceiros acadêmicos e do setor para desenvolver um plano para ir da identificação de patógenos ao teste humano de uma nova terapia em apenas 60 dias.

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Credit: Rachel Nargi/Vanderbilt Vaccine Center
O Centro de Vacinas Vanderbilt está desenvolvendo uma terapia de anticorpos monoclonais a partir do plasma convalescente.

No final de 2017, a Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) lançou seu programa de 4 anos da Plataforma de Prevenção de Pandemia (P3). Sua missão era “impedir a propagação de qualquer surto de doença infecciosa antes que pudesse se transformar em uma pandemia”.

Quatro equipes separadas da AbCellera Biologics, Duke University, MedImmune e Vanderbilt University foram escolhidas para desenvolver ferramentas e estratégias para concluir duas tarefas: primeiro, identificar rapidamente anticorpos que pudessem neutralizar um novo patógeno, e segundo, codificar o anticorpo em DNA ou RNA mensageiro (mRNA) para injeção em um ser humano, onde esse código de ácido nucleico transformará as células de um indivíduo em uma fábrica de medicamentos pessoal. A gerente do programa DARPA P3, Amy Jenkins, antecipa que essas terapias com ácidos nucleicos podem ser fabricadas muito mais rapidamente do que os anticorpos tradicionais.

A cada ano, o programa faz com que os pesquisadores testem seus desenvolvimentos tecnológicos com um desafio simulado. Em janeiro de 2019, os grupos receberam plasma convalescente de sobreviventes do vírus zika. Em janeiro, Jenkins estava visitando uma das equipes P3 no Vanderbilt Vaccine Center, no momento em que se preparava para um novo desafio. Depois que o primeiro caso de coronavírus chegou aos EUA, alguns dias depois, a equipe decidiu pular o teste e tentar fazer uma terapia de anticorpos de verdade.

James Crowe e Robert Carnahan, diretor e diretor associado do Vanderbilt Vaccine Center, respectivamente, começaram freneticamente a procurar prestadores de serviços de saúde e autoridades locais de saúde para identificar alguns dos primeiros casos de COVID-19 na América do Norte para identificar a recuperação pacientes que possam doar seu plasma. A equipe de Vanderbilt acabou obtendo quatro amostras que foram usadas para identificar cerca de 1.500 anticorpos direcionados ao SARS-CoV-2. Agora, os pesquisadores estão trabalhando com colaboradores acadêmicos para determinar quais desses anticorpos são melhores para neutralizar o vírus.

O AbCellera, outro grupo P3, recebeu sua primeira amostra de plasma convalescente em 25 de fevereiro. Dentro de 8 dias, a start-up identificou 500 anticorpos únicos que se ligam à proteína S do SARS-CoV-2. A AbCellera agora está examinando-os com seus parceiros nos Institutos Nacionais de Saúde para ver quais são os melhores para neutralizar o vírus. A empresa farmacêutica Eli Lilly and Company comprometeu-se a fabricar os melhores para ensaios clínicos, que podem começar no final de julho.

Jenkins diz que os grupos P3 continuarão fazendo terapias tradicionais de anticorpos durante essa pandemia, em vez de codificá-las em DNA ou mRNA. “Essas tecnologias ainda são bastante arriscadas”, diz ela.

Mas mesmo os anticorpos monoclonais tradicionais são relativamente não comprovados como tratamentos de doenças infecciosas. Os medicamentos costumam ter produção cara e, embora vários anticorpos monoclonais experimentais tenham sido produzidos, apenas um - o palivizumabe da MedImmune, que evita infecções por vírus sincicial respiratório (RSV) em crianças - demonstrou que pode prevenir doenças infecciosas em humanos.

Essas traduções são parte da colaboração entre C&EN e a Sociedade Brasileira de Química. A versão original (em inglês) deste artigo está disponível aqui.

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