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Infectious disease

瑞德西韦的初步数据对治疗COVID-19的意义

吉利德科学公司的抗病毒药正处于多个治疗冠状病毒感染的后期试验中。传染病专家表示,不要期望全垒打

by Lisa M. Jarvis
April 6, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 13

 

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Credit: Newscom
吉利德的抗病毒药物瑞德西韦正在中国和美国进行多个后期研究,用于治疗COVID-19。

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在接下来的几周内,全世界将会知道吉利德科学公司的针对埃博拉病毒的抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)是否对新型冠状病毒有效。随着冠状病毒大流行的螺旋式上升——在3月23日的那周内,全球的感染病例超过500,000人,死亡人数接近25,000——一些后期研究的初步结果将成为焦点。

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但是,医疗一线的传染病学专家们警告说,这些数据不太可能明确回答瑞德西韦是否对由SARS-CoV-2病毒引起的呼吸道疾病COVID-19有治疗效果。那些初步测试针对的是最难治疗的重症患者。而且,到目前为止,抗病毒类药物对治疗冠状病毒的效果并不佳,冠状病毒可能比普通的RNA病毒更复杂。

尽管如此,一些行业观察家希望这些研究能显示足够的成功迹象以说服美国食品和药物管理局批准吉利德的实验药物。

当一种新的传染疾病威胁世界时,研究人员的第一步是在现有疗法中寻找可能的应用。正如Edge Bioinnovation咨询管理公司的Sina Bavari所说,一个非常饥饿的人会选择吃冰柜中的速冻成品食物,而不是从头开始做。Bavari曾在美国陆军传染病医学研究所担任首席科学官多年。

随着冠状病毒开始传播,瑞德西韦是最早被考虑的现有化合物之一。该RNA聚合酶抑制剂由吉利德和美国陆军研究所在2014年的西非埃博拉疫情中发现,似乎是一个很好的选择。尽管后来事实证明这种药物对埃博拉并无治疗效果(很多人认为失败的原因是,该药物到埃博拉病后期才被采用),但对健康人和感染者的研究均显示该药相当安全。

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研究人员提出了扎实的科学依据,说明了为什么瑞德西韦有可能对COVID-19有效。SARS-CoV-2基因组由一串核苷酸组成,这些核苷酸在复制过程中通过病毒聚合酶一一重建。威斯康星大学麦迪逊分校(University of Wisconsin–Madison)的病毒学家Andy Mehle说,依赖RNA的RNA聚合酶是一个很好的药物靶标,因为它“几乎完全只与病毒相关”。聚合酶抑制剂对感染细胞具有高度特异性,而不会影响健康细胞。

当加入瑞德西韦时,其作用类似于腺苷的模拟物(该字符串中的核苷酸之一)。病毒被诱使将该药物的活性形式掺入其基因组中,从而阻止其自我复制。Mehle说,瑞德西韦的作用机理尚不清楚,但“聚合酶抑制剂主要通过引起基因组突变或阻断聚合酶功能而起作用。”

美国La Jolla免疫研究所的病毒学专家Erica Ollmann Saphire通过电子邮件表示,尽管瑞德西韦是针对埃博拉病毒开发的,与SARS-CoV-2属于不同的病毒家族,但“病毒机制具有共同点”。她说,那些共同的元素包括聚合酶,这意味着对这个“安全、生物存在、和可制造的分子,唯一剩下的问题是它是否对新冠病毒有效”。

与瑞德西韦在埃博拉病毒感染人群中测试的同时,一些学术和政府组织也探索了其抗击其他病毒的潜力,包括引起SARS(严重急性呼吸道综合症)和MERS(中东呼吸综合症)的冠状病毒。实验室实验和动物研究均表明,瑞德西韦可以治疗感染并完全预防感染,这就是科学家所说的针对性预防措施。

范德堡大学(Vanderbilt University)医学中心传染病科主任、冠状病毒专家Mark Denison说,事实上,瑞德西韦是针对冠状病毒进行了六年筛选后仅有的两种高效化合物之一。他与北卡罗莱纳大学(University of North Carolina)以及其他地方的实验室合作,发现了可阻止冠状病毒复制的小分子——包括病毒突变的情况下。另一种有效的化合物EIDD-2801是由埃默里大学(Emory University)的化学家发现的,最近被许可给Ridgeback Biotherapeutics公司使用。

这么多化合物失败的原因之一是,冠状病毒比其他RNA病毒更聪明。其独特之处是含有可以修复基因组错误的聚合酶,这意味着它们可以发现并忽略药物通常设计的模拟物。Denison的实验室发现,瑞德西韦与EIDD-2801一样,可以绕过该修正功能。

这些研究与埃博拉病毒安全性数据相结合,为尝试使用瑞德西韦抗击新型冠状病毒提供了理论依据。

目前有五项三期研究正在对瑞德西韦治疗COVID-19进行测试。2月初在中国开始的两个项目,一个针对重症患者,另一个针对轻度至中度患者。美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,简称NIH)领导的一项研究,于2月开始,在有肺部影响迹象的所有住院患者中对该药物进行测试。还有两个项目由吉利德领导,于3月开始,一项针对重症,另一项针对中度症状。

数据应该最先来自中国的研究,随后是吉利德的初步报告。寻找COVID-19治疗药物的压力巨大,即使是中等有效的治疗方法,其结果也会受到严格审查。但是,许多一线医疗人士警告说,即使研究设计得很妥善,答案也可能会不清楚。

“我认为正在进行的试验不会带来很多有用的信息,”美国过敏与传染病研究所(National Institutes of Allergy and Infectious Diseases)的临床主任H. Clifford Lane说,他负责监督NIH正在进行的研究,包括瑞德西韦研究。“这些研究可能会给我们一些提示,但我确实认为开展针对病症早期阶段的研究非常重要,” 而非只关注重症阶段。

一种可能的情况是,几项研究“达不到统计学显著性,但显示出相似的结果,这也许足以证明我们或许应该使用此结果,” Lane说。“真的很难确定该怎么办。”

马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)医学与传染病学副教授Libby Hohmann也持类似的谨慎态度。作为该医院参与NIAID的瑞德西韦试验的负责人,她说:“审查数据将是一项挑战,因为该研究的测试病例纳入了多种疾病。” “除非是完全一致的结果,否则可能很难从头分离解析。”

一个问题是,最初的一批研究关注了最严重的病例,而病程可能已经错过了抗病毒药物能帮助的阶段。

Hohmann说:“传染病治疗的一切都需要尽早,赶在细菌或病毒的负担以及所造成的损害较小时。” 她说,医生们正在认识到COVID-19是一个两阶段疾病,始于上呼吸道症状,在一周到两周内恶化。她指出,在此期间的某个时刻,患者会“跌落悬崖式恶化”。“有很多数据和推测,这是一种免疫学现象,”某些患者的免疫或炎症反应机制出现了问题。

因此,如果有关重症甚至中度病例的最初数据对有效性没有清晰结论,并不一定代表该药物无效。相反,这可能只是意味着药用得太晚了。

Lane警告说,即使患者得到早期治疗,其获益也可能微乎其微。例如,达菲(Tamiflu ,oseltamivir)的局限性,它是流感病毒的常见治疗方法。为了产生任何效果,必须在出现症状的48小时内服用该药物。即使如此,“对临床结果的总体影响仍然不是很大”,Lane说。“我们在治疗RNA病毒方面没有很多成功案例。”

在试验结果良好的理想情况下,仍然存在很多潜在问题。理想情况下,医生需要预防性地或在病人接触病毒后但在症状出现之前使用药物。Edge Bioinnovation公司的Bavari称其为“在需要去医院之前做的治疗,这样就不需要去医院就医了。”

但是瑞德西韦只能通过静脉注射,因此不能很简单地给所有有任何症状的人, Hohmann说。

尽管如此,她的团队一直在尝试招募药物更有可能生效的患者。在她的诊所目前的16名患者中,她着重强调年轻人和轻度至中度疾病的患者——呼吸急促的患者,而不是在急诊室插管的重症患者。她补充说:“我认为我们将能够弄清楚该药物是否对这些人有所帮助。”

吉利德表示没有计划将瑞德西韦制成药丸。公司发言人告诉C&EN:“基于我们对临床前研究的了解,静脉给药可以使血液系统中的药物具有最大的稳定性和适当的水平。”

另一个障碍是生产。吉利德公司的发言人指出:“目前瑞德西韦的临床可用药物供应有限,但我们正在努力尽快增加药物供应。” 例如,该公司正在开始内部生产,而之前只由合同制造商生产。这家生物技术公司还在全球范围内增加了新的生产合作伙伴,以加强从原材料到成品药品的采购。

尽管瑞德西韦还有一些潜在问题,但关注吉利德的股票分析家表示,它有进入市场的合理机会。Piper Sandler分析师Tyler Van Buren说:“没有人期望这会是一颗魔弹。但是,如果它对部分患者,尤其是重症患者有任何效果,那将是非常有意义的。” 他认为,如果瑞德西韦可以减少对呼吸机的需求或吸氧的时间,则可以减轻医疗保健系统的负担。

Van Buren说,FDA的批准过程通常需要6到12个月,但“目前是一个前所未有的、百年不遇的情况”。他指出,吉利德一直在向监管机构提交尽可能多的数据,以加快审批速度。“如果数据看起来确实不错,FDA将会受到巨大的压力在几天之内做出决定。”

如果瑞德西韦获得批准上市,世界是否可以结束一些较极端的社会疏远措施,并重新开始正常运营?NIAID的Lane说:“我认为这将取决于疗效水平。” “目标仍然是防止感染扩散。尽管有效的疗法可能会产生一些效果,但我怀疑它会产生重大影响。”

即使在最佳情况下,瑞德西韦能为患者带来重大改变,成功治疗仍将需要一支能够对药物治疗进行有效管理的医护团队。麻省总医院的Hohmann说,由于个人防护设备和其他用品的短缺,情况已经很困难,而且最坏的情况还没有到来。

“这是一个挑战,因为临床工作人员过度劳累,紧张,担心自己的健康,担心缺少防护设备以及即将来临的患者海啸,“她说。“如果我们拥有充足的个人防护装备,从而不必担心要进入患有已知疾病的患者的病房,那么医院一线的情况会好很多。”.

本文由Nina Sun为C&EN译为中文。英文原文在此

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